RESUMEN
Recently a class of compounds known as triple reuptake inhibitors has emerged as a new strategy for the treatment of depression. These compounds work by simultaneously inhibiting the synaptic reuptake of serotonin, norepinephrine and dopamine. In this Letter we describe the optimization of a novel series of 2-substituted N-aryl piperazine based triple reuptake inhibitors.
Asunto(s)
Antidepresivos/farmacología , Depresión/tratamiento farmacológico , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/farmacología , Piperazinas/farmacología , Animales , Antidepresivos/síntesis química , Antidepresivos/química , Dopamina/metabolismo , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Ratones , Estructura Molecular , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/síntesis química , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/química , Norepinefrina/metabolismo , Piperazinas/síntesis química , Piperazinas/química , Serotonina/metabolismo , Estereoisomerismo , Relación Estructura-Actividad , Sinapsis/efectos de los fármacos , Sinapsis/metabolismoRESUMEN
Two new series of monoamine triple reuptake inhibitors (TRIs) have been discovered through scaffold homologation of our recently reported series of 3,3-disubstituted pyrrolidine TRIs. The regioisomeric 2- and 3-ketopyrrolidines demonstrated high levels of potency against all three monoamine transporters as well as good human in vitro stability, low drug-drug interaction potential and a decreased propensity for hERG channel binding. Representative compounds from these series displayed good in vivo pharmacokinetics and high monoamine receptor occupancies which are indicators of good brain penetration.
Asunto(s)
Antidepresivos Tricíclicos/farmacología , Dopamina/metabolismo , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/farmacología , Norepinefrina/metabolismo , Pirrolidinas/farmacología , Serotonina/metabolismo , Animales , Antidepresivos Tricíclicos/síntesis química , Antidepresivos Tricíclicos/química , Antidepresivos Tricíclicos/farmacocinética , Células CACO-2 , Depresión/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Captación de Dopamina/síntesis química , Inhibidores de Captación de Dopamina/química , Inhibidores de Captación de Dopamina/farmacocinética , Inhibidores de Captación de Dopamina/farmacología , Diseño de Fármacos , Humanos , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/síntesis química , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/química , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/farmacocinética , Dolor/tratamiento farmacológico , Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratas , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/síntesis química , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/química , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/farmacocinética , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/farmacologíaRESUMEN
A variety of novel aminoheterocycle scaffolds as selective monoamine reuptake inhibitors have been prepared and one of these scaffolds is achiral. The main elements responsible for hERG channel, CYP2D6 and CYP3A4 inhibition were identified.
Asunto(s)
Inhibidores del Citocromo P-450 CYP2D6 , Inhibidores del Citocromo P-450 CYP3A , Compuestos Heterocíclicos/química , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/química , Citocromo P-450 CYP2D6/metabolismo , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Compuestos Heterocíclicos/síntesis química , Compuestos Heterocíclicos/farmacología , Humanos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/síntesis química , Inhibidores de la Captación de Neurotransmisores/farmacologíaRESUMEN
A series of 3,3-disubstituted pyrrolidine monoamine triple reuptake inhibitors were discovered. Analogues with low nanomolar potency, good human in vitro microsomal stability and in vitro permeability, and low drug-drug interaction potential are described. One example showed in vivo anti-depressant-like effects in the mouse tail suspension assay with a minimum effective dose of 30 mg/kg i.p.