RESUMO
IRAK4 plays a key role in TLR/IL-1 signaling. Previous efforts identified a series of aminopyrimidine IRAK4 inhibitors that possess good potency, but modest kinase selectivity. Exploration of substituents at the C-2 and C-5 positions generated compounds that maintained IRAK4 potency and improved kinase selectivity. Additionally, it was found that the pyrimidine core could be replaced with a pyridine and still retain potency and kinase selectivity. The optimization efforts led to compound 26 which had an IRAK4 IC50 of 0.7 nM, an IC50 of 55 nM on THP-1 cells stimulated with LPS, a TLR4 agonist, and greater than 100-fold selectivity versus 96% of a panel of 306 kinases.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Linhagem Celular , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Receptor 4 Toll-Like/antagonistas & inibidoresRESUMO
A series of pyrrolo-benzo-1,4-diazine analogs have been synthesized to improve the profile of the previous lead compound 1. The syntheses, structure-activity relationships, and selected pharmacokinetic data of these analogs are described. The optimization efforts allowed the identification of 33, a quinoline amide exhibiting potent Na(v)1.7 inhibitory activity and moderate selectivity over Na(v)1.5. Compound 33 displayed anti-nociceptive oral efficacy in a rat CFA inflammatory pain model at 100 mpk and in a rat spinal nerve ligation neuropathic pain model with an EC50 75 µM.
Assuntos
Analgésicos/farmacologia , Gânglios Espinais/efeitos dos fármacos , Canal de Sódio Disparado por Voltagem NAV1.7/química , Neuralgia/tratamento farmacológico , Bloqueadores dos Canais de Sódio/farmacologia , Nervos Espinhais/efeitos dos fármacos , Compostos de Espiro/farmacologia , Analgésicos/química , Animais , Estrutura Molecular , Técnicas de Patch-Clamp , Quinoxalinas/química , Ratos , Bloqueadores dos Canais de Sódio/química , Compostos de Espiro/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of pyrrolo-benzo-1,4-diazine analogs have been synthesized and displayed potent Nav1.7 inhibitory activity and moderate selectivity over Nav1.5. The syntheses, structure-activity relationships, and selected pharmacokinetic data of these analogs are described. Compound 41 displayed anti-nociceptive efficacy in the rat CFA pain model at 100 mpk oral dosing.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Canal de Sódio Disparado por Voltagem NAV1.7/metabolismo , Quinoxalinas/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Sódio/farmacologia , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Estrutura Molecular , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/química , Bloqueadores dos Canais de Sódio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Sódio/química , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
High throughput screening identified the pyridothienopyrimidinone 1 as a ligand for the metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1=10 nM). Compound 1 has an excellent in vivo profile; however, it displays unfavorable pharmacokinetic issues and metabolic stability. Therefore, using 1 as a template, novel analogues (10i) were prepared. These analogues displayed improved oral exposure and activity in the Spinal Nerve Ligation (SNL) pain model.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/química , Pirimidinonas/química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Tiofenos/química , Administração Oral , Animais , Dor Crônica/tratamento farmacológico , Modelos Animais de Doenças , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/uso terapêutico , Humanos , Pirimidinonas/síntese química , Pirimidinonas/uso terapêutico , Ratos , Receptores de Glutamato Metabotrópico/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/uso terapêuticoRESUMO
Novel P2X(7) antagonists were developed using a purine scaffold. These compounds were potent and selective at the P2X(7) receptor in human and rodent as well as efficacious in rodent pain models. Compound 15a was identified to have oral potency in several pain models in rodent similar to naproxen, gabapentin and pregabalin. Structure-activity relationship (SAR) development and results of pain models are presented.
Assuntos
Dor/tratamento farmacológico , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2X/síntese química , Purinas/síntese química , Receptores Purinérgicos P2X7/química , Animais , Humanos , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2X/química , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2X/uso terapêutico , Purinas/química , Purinas/uso terapêutico , Ratos , Receptores Purinérgicos P2X7/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship (SAR) efforts around our initial lead compound 1 led to the identification of potent P2X(7) receptor antagonists with improved pharmacokinetic profiles. These compounds were potent and selective at the P2X(7) receptor in both human and rodent. Compound (entry 31) exhibited oral efficacy in the rat MIA and CCI pain models.