Novel truncating germline variant reinforces TINF2 as a susceptibility gene for familial non-medullary thyroid cancer.

BACKGROUND: It has long been observed that there are families in which non-medullary thyroid cancer (NMTC) occurs, but few syndromes and genes have been described to date. Proteins in the shelterin complex have been implied in cancer. Here, we have studied shelterin genes in families affected by NMTC (FNMTC). METHODS: We performed whole-exome sequencing (WES) in 10 affected individuals from four families with at least three affected members. Polymerase chain reaction (PCR) and Sanger sequencing were performed to search for variants in the TINF2 gene in 40 FNMTC families. TINF2 transcripts and loss of heterozygosity (LOH) were studied in several affected patients of one family. RESULTS: We found the c.507G>T variant in heterozygosis in the TINF2 gene in one family, co-segregating in all five affected members. This variant affects the normal splicing. LOH was not observed. CONCLUSIONS: Our results reinforce the TINF2 gene as a susceptibility cause of FNMTC suggesting the importance of location of frameshift variants in TINF2. According to our data and previous literature, TINF2 pathogenic variants appear to be a significant risk factor for the development of NMTC and/or melanoma.

Recomendaciones para la elaboración de informes genéticos de diagnóstico en el ámbito asistencial / Recommendations for the elaboration of diagnostic genetic reports in the clinical setting

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Documento de consenso sobre la implementación de la secuenciación masiva de nueva generación en el diagnóstico genético de la predisposición hereditaria al cáncer / Consensus document on the implementation of next generation sequencing in the genetic diagnosis of hereditary cancer

El diagnóstico genético de los síndromes de cáncer hereditario ofrece la oportunidad de establecer unas medidas de predicción/prevención eficaces en el paciente y sus familiares que se traducen en una disminución de la morbimortalidad por cáncer en las familias de alto riesgo genético. La secuenciación masiva (NGS) ofrece una considerable mejora de la eficiencia del diagnóstico genético, permitiendo un aumento del rendimiento diagnóstico con una reducción sustancial del tiempo de respuesta y costes económicos. En consecuencia, la implementación de esta nueva tecnología es una gran oportunidad de mejora en el manejo clínico de las familias afectas. El objetivo de la presente guía es establecer un marco de recomendaciones útiles para una implementación planificada y controlada de la NGS en el contexto de la predisposición hereditaria a cáncer, que permita potenciar las fortalezas y oportunidades que ofrece dicha tecnología y minimizar las debilidades y amenazas que puedan derivarse de su uso. Está inspirada en las recomendaciones de sociedades internacionales, habiendo sido adaptada a nuestro entorno, y teniendo en cuenta aspectos coyunturales a nivel organizativo y biojurídico. Se aportan 41 declaraciones agrupadas en 6 apartados: utilidad clínica y diagnóstica, consentimiento informado y asesoramiento genético pretest y postest, validación de los procedimientos analíticos, informe de resultados, gestión de la información y distinción entre ámbito de investigación y ámbito asistencial. Esta guía ha sido elaborada por la Asociación Española de Genética Humana (AEGH), la Sociedad Española de Medicina de Laboratorio (SEQC-ML) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

Genetic diagnosis of hereditary cancer syndromes offers the opportunity to establish more effective predictive and preventive measures for the patient and their families. The ultimate objective is to decrease cancer morbidity and mortality in high genetic risk families. Next Generation Sequencing (NGS) offers an important improvement in the efficiency of genetic diagnosis, allowing an increase in diagnostic yield with a substantial reduction in response times and economic costs. Consequently, the implementation of this new technology is a great opportunity for improvement in the clinical management of affected families. The aim of these guidelines is to establish a framework of useful recommendations for planned and controlled implementation of NGS in the context of hereditary cancer. These will help to consolidate the strengths and opportunities offered by this technology, and minimise the weaknesses and threats which may derive from its use. The recommendations of international societies have been adapted to our environment, taking the Spanish context into account at organisational and juridical levels. Forty-one statements are grouped under six headings: clinical and diagnostic utility, informed consent and genetic counselling pre-test and post-test, validation of analytical procedures, results report, management of information and distinction between research and clinical context. This guide has been developed by the Spanish Association of Human Genetics (AEGH), the Spanish Society of Laboratory Medicine (SEQC-ML) and the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM)

Genes de susceptibilidad al cáncer de mama / Breast cancer susceptibility genes

Cerca de un 5% de todos los cánceres de mama (CM) presenta un componente hereditario, relacionado con mutaciones en genes de transmisión autosómica dominante. En la actualidad, son pocos los genes conocidos que causan CM hereditario. Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 se asocian a aproximadamente la mitad de los CM hereditarios, pero los múltiples casos de CM en muchas familias podrían deberse a otros genes de alta penetrancia, hasta ahora no identificados, o, más probablemente, a múltiples genes de penetrancia menor, que actúan conjuntamente y con factores ambientales. La predisposición al CM asociada al gen ATM es conocida y, debido a la frecuencia estimada de los heterocigotos en la población general, sus mutaciones podrían asociarse a un 5% de los casos de CM. Por otra parte, se ha observado que la mutación 1100delC del gen CHEK2 actúa como un alelo de susceptibilidad al CM de baja penetrancia. En este trabajo se revisan los genes mencionados

Five percent of all cases of breast cancer (BC) show a hereditary component related to gene mutations with an autosomic dominant transmission. To date, few genes are known to be responsible of hereditary BC. The germline mutations of BRCA1 or BRCA2 genes account for less than 50% of families with breast/ovarian cancer predisposition. The large percentage of families with multiple cases of female BC and no BRCA1 and BRCA2 mutations detected could be attributed to the existence of other high or low susceptibility genes acting together with lifestyle risk factors. The predisposition to BC in carriers of ATM mutations has been documented previously. Due to the frequency of ATM heterozygotes in the general population, the mutations in this gene could be associated with up to 5% of BC cases. The mutation 1100delC of the CHEK2 gene seems to be a low penetrance allele of BC susceptibility. The objective of the present manuscript is to review some of the susceptibility genes identified to date

Descripción de una nueva mutación germinal en el gen TP53 en una familia con síndrome de Li-Fraumeni. Asesoramiento clínico a los portadores sanos / Description of a new TP53 gene germline mutation in a family with the Li-Fraumeni syndrome. Genetic counselling to healthy mutation carriers

FUNDAMENTO: El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es un trastorno familiar autosómico dominante con predisposición a la aparición de sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, leucemia aguda, tumores adrenocorticales y del sistema nervioso central. En más de la mitad de las familias afectadas se identifican mutaciones en línea germinal en el gen TP53.PACIENTES Y MÉTODO: Se realizó el análisis de mutaciones del gen TP53 en línea germinal en 8 familias con agregación de sarcomas infantiles, tumores cerebrales, neoplasia de mama en mujeres premenopáusicas y tumores renales. El estudio genético se realizó mediante la técnica SSCP y secuenciación posterior. RESULTADOS: Siete familias reunían los criterios del síndrome de Li-Fraumeni like y una los criterios clínicos clásicos. Se identificó la mutación C238S en el exón 7 del gen TP53 en línea germinal en la familia con criterios clásicos. Dicha mutación no ha sido descrita previamente. CONCLUSIONES: La heterogeneidad clínica, la complejidad molecular y las implicaciones del asesoramiento genético de las familias con este síndrome hacen necesaria la elaboración de protocolos y su posterior evaluación. Debería plantearse un enfoque multidisciplinario coordinado desde unidades de consejo genético en cáncer familiar (AU)

Características clinicopatológicas y evolución clínica de pacientes con cáncer de mama y mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 / Clinical and pathological characteristics and follow-up of patients with breast cancer and BRCA1/BRCA2 mutations

INTRODUCCIÓN: Las diferencias en el comportamiento clínico del cáncer de mama esporádico y el hereditario son poco conocidas. PACIENTES Y MÉTODO: Se analizaron las características clinicopatológicas y la evolución clínica de 30 pacientes con cáncer de mama (la mediana de seguimiento fue de 131 y 54 meses, respectivamente), mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 (detectadas mediante SSCP y PTT) y antecedentes familiares de cáncer de mama o cáncer de ovario. RESULTADOS: No se observaron diferencias en la edad de aparición, tamaño o diseminación ganglionar del tumor. La presentación mamográfica en BRCA2 fue más heterogénea que en BRCA1. Los tumores con BRCA1 mutado fueron carcinomas ductales infiltrantes (el 20 por ciento medulares), y evidenciaban características histológicas de mayor agresividad. El 14 por ciento presentó recidiva local en BRCA1 y el 20 por ciento en BRCA2. Los cánceres de mama contralaterales y los cánceres de ovario fueron del 27 y el 20 por ciento para BRCA1 y del 6 por ciento en ambos para BRCA2. CONCLUSIONES: No se apreciaron diferencias entre BRCA1 y BRCA2 en la edad de aparición y el estadio del cáncer de mama. El patrón mamográfico del cáncer de mama asociado a BRCA2 fue más heterogéneo. Las mutaciones en BRCA1 se asociaron a cáncer de mama con características patológicas de agresividad y mayor frecuencia de segundas neoplasias de mama y de ovario (AU)