Dr. Joseph Milic-Emili (1931-2022) / Dr. Joseph Milic-Emili (1931-2022)

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[Translated article] Dr. Joseph Milic-Emili (1931–2022) / Dr. Joseph Milic-Emili (1931–2022)

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Utilidad del esputo inducido en la práctica clínica habitual / Utility of Induced Sputum in Routine Clinical Practice

Objetivos: Determinar la utilidad general y específica (diagnóstica y/o terapéutica) del recuento de las células inflamatorias (RCI) del esputo inducido (EI) en situación de asistencia clínica real. Métodos: Estudio retrospectivo que incluyó a los 171 pacientes que durante un año se les recogió un EI para determinar su RCI en un servicio de Neumología de un hospital de referencia. Observadores independientes al equipo médico habitual establecieron si la información proporcionada por el RCI del EI fue útil en la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. Resultados: Las causas más frecuentes que motivaron la solicitud del RCI del EI fueron: asma 103 (59,20%); asma de control difícil 34 (19,54%); tos crónica 19 (10,9%), y reflujo gastroesofágico 15 (8,6%). En 115 (67,3%) pacientes el RCI del EI resultó clínicamente útil (valoración general); en 98 (57,3%) proporcionó información diagnóstica, y en 85 (49,7%), información terapéutica relevante. En el asma, asma de control difícil, tos crónica y reflujo gastroesofágico fue útil en el 71,8, el 67,6, el 47,4 y el 60%, respectivamente. Conclusiones: La información proporcionada por el RCI del EI resulta de gran utilidad en la práctica clínica, particularmente en el asma y la tos crónica. Estos resultados podrían proporcionar argumentos para recomendar la incorporación de la técnica en los servicios de Neumología de referencia y en las unidades de excelencia de asma)

Objective: To determine the general and specific utility in diagnosis and/or treatment of induced sputum (IS) inflammatory cell counts in routine clinical practice. Methods: Retrospective study of 171 patients referred for clinical sputum induction over a 1-year period in the pulmonology department of a referral hospital. Independent observers established whether the information provided by IS inflammatory cell count was useful for making diagnostic and therapeutic decisions. Results: The most frequent reasons for determination of IS inflammatory cell count were: asthma 103 (59.20%); uncontrolled asthma 34 (19.54%); chronic cough 19 (10.9%), and gastroesophageal reflux 15 (8.6%). In 115 patients (67.3%) it was generally useful for diagnosis and/or treatment; in 98 patients (57.3%) it provided diagnostic information and in 85 patients (49.7%) it assisted in therapeutic decision-making. In asthma, uncontrolled asthma, chronic cough and gastroesophageal reflux, the results were useful in 71.8%, 67.6%, 47.4% and 60%, respectively. Conclusion: The information provided by IS inflammatory cell count is extremely useful in clinical practice, especially in asthma and chronic cough. These results may justify the inclusion of the IS technique in pulmonology departments and asthma units of referral centers

Variabilidad del fenotipo inflamatorio del asma en el esputo inducido. Frecuencia y causas / Variability in Asthma Inflammatory Phenotype in Induced Sputum. Frequency and Causes

Introducción: Estudios recientes han constatado variabilidad del fenotipo inflamatorio del asma en el recuento de las células inflamatorias del esputo inducido (EI). El objetivo del presente estudio fue determinar la frecuencia y los factores que condicionan la variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI. Métodos: Estudio observacional retrospectivo que incluyó 61 pacientes asmáticos a los que se les practicó un mínimo de dos EI en un período de 5 años. Los pacientes fueron clasificados según su fenotipo inflamatorio y posteriormente agrupados según la variabilidad del fenotipo (eosinofílicos persistentes, no eosinofílicos persistentes y eosinofílicos intermitentes). De todos los casos incluidos se recogieron datos demográficos y clínico-funcionales, así mismo se valoró los factores que pudiesen influir en la variabilidad del EI. Resultados: De los 61 pacientes, 31 (50,8%) presentaron un cambio del fenotipo inflamatorio inicial. De estos, 16 (51,6%) eran eosinofílicos, 5 (16,1%) neutrofílicos; 1 (3,2%) mixto y 9 (29,1%) paucigranulocíticos. Según la variabilidad, 18 pacientes (29,5%) se clasificaron como eosinofílicos persistentes, 17 (27,9%) no eosinofílicos persistentes y 26 (42,6%) eosinofílicos intermitentes. El tabaquismo y una exacerbación asmática reciente se asociaron significativamente con mayor riesgo de variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI (OR = 6,44; p = 0,013; IC95% = 1,49-27,80 y OR = 5,84; p = 0,022; IC95%=1,29-26,37, respectivamente). Conclusión: La mitad de los pacientes asmáticos modifican el fenotipo inflamatorio del EI, predominando los de fenotipo eosinofílico. Esta variabilidad se asocia al tabaquismo y a una exacerbación asmática reciente. Los datos sugieren que estos factores podrían influir en la determinación del fenotipo inflamatorio del EI en la práctica clínica habitual

Introduction: Recent studies have found variability in asthma inflammatory phenotypes determined by the inflammatory cells in induced sputum (IS). The aim of this study was to determine the frequency and factors affecting inflammatory phenotype variability in IS. Methods: Retrospective observational study that included 61 asthmatic patients who underwent at least two IS tests over a period of 5 years. They were classified according to their baseline inflammatory phenotype and subsequently grouped according to phenotype variability (persistent eosinophilic, persistent non-eosinophilic and intermittent eosinophilic). Demographic, clinical and functional data and factors potentially influencing IS variability were collected in all cases. Results: Of the 61 patients, 31 (50.8%) had a change with respect to baseline inflammatory phenotype. Of these, 16 (51.6%) were eosinophilic, 5 (16.1%) neutrophilic, 1 (3.2%) mixed and 9 (29.1%) paucigranulocytic. According to phenotype variability, 18 patients (29.5%) were classified as persistent eosinophilic, 17 (27.9%) non-persistent eosinophilic, and 26 (42.6%) intermittent eosinophilic. Smoking and recent asthma exacerbation were significantly associated with increased risk of variability of the IS inflammatory phenotype (OR = 6.44; p = .013; 95% CI = 1.49-27.80 and OR = 5.84; p = .022; 95% CI = 1.29-26.37, respectively). Conclusion: Half of asthma patients, predominantly those with eosinophilic phenotype, present a change in IS inflammatory phenotype. This variability is associated with smoking and recent asthma exacerbation. Data suggest these factors can modify the classification of IS inflammatory phenotype in clinical practice

Inflamación y remodelación de la vía aérea pequeña: estudios en humanos y modelos experimentales / Inflammation and remodeling of the distal airways: studies in humans and experimental models

El asma se caracteriza por inflamación y remodelación de la vía aérea, que da lugar a la obstrucción de ésta ysíntomas de sibilancias, opresión torácica, tos y disnea. La mayoría de estas observaciones surgen del estudiode muestras obtenidas de las vías aéreas centrales por distintos métodos, pero hoy en día se acepta que esteproceso inflamatorio ocurre no sólo en la vía aérea central, sino también en la vía aérea pequeña (VAP) e inclusoen el parénquima pulmonar de todos los pacientes asmáticos, incluso en aquellos con asma leve. Loslinfocitos CD4+, eosinófilos activados, y la expresión de ARNm para interleucina 5 están presentes en mayorcantidad en la VAP. También existe remodelación, con incremento del grosor de la submucosa, capa musculary adventicia. Este proceso inflamatorio causa un desacoplamiento entre el parénquima pulmonar y la víaaérea, dando lugar a una obstrucción de la pequeña vía aérea que hoy en día se considera como predominanteen pacientes asmáticos. Los estudios de asma experimental en animales apoyan asimismo una relevanteparticipación de la vía aérea distal. El reconocimiento del asma como una enfermedad que afecta a toda la víaaérea puede tener importancia clínica y obliga a considerar al pulmón distal como diana de cualquier estrategiaterapéutica para un tratamiento efectivo de la enfermedad, aunque faltan estudios longitudinales queayuden a valorar el impacto de la inflamación de la VAP y de su tratamiento en el asma(AU)

Asthma is characterized by inflammation and remodeling of the airways, giving rise to airway obstructionand symptoms of wheezing, chest tightness, cough and dyspnea. Most of these observations arise from thestudy of samples obtained from the central airways by distinct methods. However, it is currently acceptedthat this inflammatory process occurs not only in the central airway but also in the small airway and even inthe pulmonary parenchyma of all asthmatic patients, even those with mild asthma. CD4+ lymphocytes,activated eosinophils and IL-5 mRNA expression are present in a greater quantity in the small airways. Alsopresent is remodeling, with an increase in submucosal thickness, the muscular layer and adventitia. Thisinflammatory process causes a disconnection between the pulmonary parenchyma and the airway, givingrise to obstruction of the small airway, which is currently considered to be predominant in asthmatic patients.Likewise, studies of experimental asthma in animals support the substantial role of the distal airway.Recognition that asthma affects the entire airway could be clinically important and lead to the distal lungbeing considered as a target in any effective therapeutic strategy. However, longitudinal studies are requiredto evaluate the impact of distal airway inflammation and its treatment in asthma(AU)

Desarrollo de un modelo murino de inflamación y remodelación de vías respiratorias en asma experimental / Development of a Murine Model of Airway Inflammation and Remodeling in Experimental Asthma

IntroducciónLa investigación de los mecanismos de enfermedad del asma y la identificación de nuevas dianas terapéuticas requieren modelos animales experimentales. En este trabajo presentamos los datos del desarrollo de un modelo murino de asma experimental que permite valorar de forma conjunta parámetros de inflamación y remodelación de las vías respiratorias mediante morfología cuantitativa.Material y métodosSe sensibilizó a ovoalbúmina a ratones Balb/c y se les realizó broncoprovocación con ovoalbúmina o excipiente 3 veces por semana durante 12 semanas.ResultadosEn el lavado broncoalveolar, los ratones del grupo de ovoalbúmina presentaron un incremento significativo de leucocitos totales, con una mediana (cuartiles 25–75) de 670,0células/ml·103 (376,2–952,5), frente a 40,0células/ml·103 (60,0–85,0) en controles (p=0,001), y de las fracciones eosinófila y linfocitaria en recuento diferencial. En secciones sagitales de los pulmones inflados a presión estandarizada, estos ratones mostraron hiperplasia de células caliciformes en el epitelio respiratorio —reacción de ácido peryódico de Schiff: 53,89 (36,26–62,84) frente a 0,66 (0,00–1,06)células/mm2 (p<0,001)—, densa infiltración inflamatoria mononuclear y eosinófila —hematoxilina-eosina: 32,87 (27,34–37,13) frente a 0,06 (0,00–0,20)eosinófilos/mm2 (p=0,002)—, infiltración subepitelial por mastocitos —azul de toluidina: 2,88 (2,00–3,28) frente a 0,28 (0,15–0,35)mastocitos/mm2 (p<0,001)—, incremento de la masa de tejido contráctil —inmunofluorescencia para alfaactina de músculo liso: 2,60 (2,28–2,98) frente a 1,08 (0,93–1,16), adimensional (p<0,001)— e incremento del depósito de matriz extracelular (tricrómico de Masson: 2,18 (1,85–2,80) frente a 0,50 (0,37–0,65), adimensional (p<0,001)—.ConclusionesLos datos aportados configuran un modelo de asma experimental inducida por exposición alergénica prolongada, con desarrollo y evaluación integrada de inflamación y remodelación de vías respiratorias(AU)

Background and ObjectiveExperimental animal models are necessary for studying asthma disease mechanisms and for identifying new therapeutic targets. We present a murine model of experimental asthma that allows integrated, quantitative assessment of airway inflammation and remodeling.Material and MethodsBALB/c mice were sensitized to ovalbumin (OVA) and challenged with OVA or vehicle 3 times per week for 12 weeks.ResultsOn bronchoalveolar lavage, the OVA-sensitized mice had significantly higher total leukocyte counts, with a median (Q25–Q75) of 670.0cells/mL×103 (376.2, 952.5) in comparison with 40.0cells/mL×103 (60.0–85.0) in controls (P=.001), and higher eosinophil and differential lymphocyte counts. In sagittal sections of lungs inflated to a standard pressure, the OVA-sensitized animals showed goblet cell hyperplasia in the respiratory epithelium (periodic acid-Schiff staining, 53.89 [36.26–62.84]cells/mm2 vs 0.66 [0.00–1.06]cells/mm2, P<.001), dense mononuclear and eosinophilic inflammatory infiltrates (hematoxylin-eosin, 32.87 [27.34–37.13]eosinophils/mm2 vs 0.06 [0.00–0.20]eosinophils/mm2, P=.002), subepithelial infiltration by mast cells (toluidine blue, 2.88 [2.00–3.28] mast cells/mm2 vs 0.28 [0.15–0.35] mast cells/mm2, P<.001), increased contractile tissue mass (immunofluorescence analysis for α-smooth-muscle actin, 2.60 [2.28–2.98] vs 1.08 [0.93–1.16], dimensionless, P<.001) and enhanced extracellular matrix deposition (Masson's trichrome, 2.18 [1.85–2.80] vs 0.50 [0.37–0.65], dimensionless, P<.001).ConclusionsOur dataset describes an experimental model of asthma which is driven by prolonged allergen exposure and in which airway inflammation and remodeling develop and are assessed together(AU)

Oxidación, inflamación y modificaciones estructurales / No disponible

La respuesta inflamatoria frente a tóxicos del humo del tabaco es crucial en los mecanismos patogénicos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las células inflamatorias tradicionalmente consideradas clave son los macrófagos y los neutrófilos, debido a su presencia aumentada en fumadores y sujetos con EPOC, y a su capacidad para secretar diversas proteasas con capacidad para degradar componentes de la matriz extracelular, además de las quimiocinas y las citocinas, que amplifican la inflamación, y los radicales oxidantes. Los oxidantes presentes en el humo del tabaco, más los producidos por la actividad inflamatoria, desbordan la capacidad de los mecanismos fisiológicos de protección antioxidante e inducen estrés oxidativo, que puede producir daño directo en las células estructurales, amplificar la inflamación y favorecer la degradación proteolítica de los tejidos, al inhibir los sistemas antiproteasa. Adicionalmente, el estrés oxidativo puede alterar la regulación de la expresión genética e interferir con los sistemas de remodelación de cromatina. Como consecuencia, se activa la transcripción de genes de acción inflamatoria y se bloquea un mecanismo crítico de acción de la medicación esteroidea. Una teoría propuesta recientemente es la existencia en la EPOC de una respuesta autoinmunitaria contra antígenos liberados por daño celular, o formados por modificación química de proteínas. Los efectores serían células T CD4 + con activación Th1, y células T CD8+ citotóxicas que inducirían apoptosis de células estructurales. Como consecuencia de esta diversidad de mecanismos, se produce remodelación estructural en las vías respiratorias centrales y periféricas, el parénquima y los vasos pulmonares, y se generan las manifestaciones clínicas de la enfermedad (AU)

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Asma / No disponible

El asma es un problema creciente debido al aumento sostenido de su prevalencia y a la morbilidad, mortalidad y carga económica a ella asociadas. Los recursos para el control del asma grave son aún limitados. Los avances en tecnología para la investigación han ampliado el conocimiento de los mecanismos biológicos de la enfermedad. Ello proporciona la base para definir potenciales dianas terapéuticas y diseñar moléculas que interaccionen con ellas. Seguidamente, estos agentes candidatos pasan por un proceso sumamente selectivo de desarrollo preclínico, más las fases de ensayo clínico. Sin embargo, aunque el conocimiento biológico de los mecanismos de enfermedad nos faculte para definir dianas terapéuticas altamente específicas y con una sólida base fisiopatológica, el desarrollo exitoso de tratamientos nuevos reviste una gran complejidad. En este artículo se revisan los avances recientes en el conocimiento de la biología del asma y el estado actual de su traslación a la clínica (AU)

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Investigación básica sobre asma: ¿hacia dónde nos dirigimos? / Basic research into asthma: where are we heading?

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