RESUMEN
This manuscript concludes the Structure Activity Relationship (SAR) on the pyridazinone scaffold and identifies a compound with subnanomolar p38α activity and 24h coverage in the rat arthritis efficacy model.
Asunto(s)
Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridazinas/síntesis química , Piridazinas/farmacología , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Animales , Perros , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Haplorrinos , Humanos , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/metabolismo , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Piridazinas/administración & dosificación , Piridinas/administración & dosificación , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The development and synthesis of potent p38α MAP kinase inhibitors containing a pyridazinone platform is described. Evolution of the p38α selective pyridopyridazin-6-one series from the p38α/ß dual inhibitor 2H-quinolizin-2-one series will be discussed in full detail.
Asunto(s)
Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Piridazinas/química , Animales , Sitios de Unión , Dominio Catalítico , Simulación por Computador , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Estructura Terciaria de Proteína , Piridazinas/síntesis química , Piridazinas/farmacocinética , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The development and synthesis of potent p38alpha MAP kinase inhibitors containing a 2H-quinolizin-2-one platform is described. Evolution of the 2H-quinolizin-2-one series from an early lead to solving off target activity and pharmacokinetic issues is also discussed.
Asunto(s)
Antiinflamatorios/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Quinolizinas/química , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Animales , Antiinflamatorios/química , Antiinflamatorios/farmacocinética , Línea Celular , Perros , Haplorrinos , Humanos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Quinolizinas/síntesis química , Quinolizinas/farmacocinética , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Factor de Necrosis Tumoral alfa/metabolismo , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/metabolismoRESUMEN
p38 inhibitors based on 3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidazin-2-one template were synthesized and their SAR explored. Benchmark compounds 30, 35, and 36 were found to be potent against the enzyme. Crystal structure of p38 in complex with 30 indicated a key pi-stacking interaction with the pendant tyrosine residue-35 in the glycine-rich loop.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Piridazinas/síntesis química , Piridazinas/farmacología , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Sitios de Unión , Diseño de Fármacos , Glicina/química , Relación Estructura-Actividad , Tirosina/químicaRESUMEN
Development for a class of potent 3,4-dihydropyrido(3,2-d)pyrimidone inhibitors of p38a MAP kinase is described. Modification of N-1 aryl and C-6 arylsulfide in 3,4-dihydropyrido(3,2-d)pyrimidone analogues for the interaction with the hydrophobic pockets in p38 active site is also discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Pirimidinonas/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Cinética , Estructura Molecular , Pirimidinonas/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Proteínas Quinasas p38 Activadas por MitógenosRESUMEN
The quinazolinone and pyridol-pyrimidine classes of p38 MAP kinase inhibitors have a previously unseen degree of specificity for p38 over other MAP kinases. Comparison of the crystal structures of p38 bound to four different compounds shows that binding of the more specific molecules is characterized by a peptide flip between Met109 and Gly110. Gly110 is a residue specific to the alpha, beta and gamma isoforms of p38. The delta isoform and the other MAP kinases have bulkier residues in this position. These residues would likely make the peptide flip energetically unfavorable, thus explaining the selectivity of binding. To test this hypothesis, we constructed G110A and G110D mutants of p38 and measured the potency of several compounds against them. The results confirm that the selectivity of quinazolinones and pyridol-pyrimidines results from the presence of a glycine in position 110. This unique mode of binding may be exploited in the design of new p38 inhibitors.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Imidazoles/farmacología , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/química , Piridazinas/farmacología , Piridinas/farmacología , Pirimidinas/farmacología , Quinazolinas/farmacología , Secuencia de Aminoácidos , Animales , Clonación Molecular , Glicina/química , Concentración 50 Inhibidora , Cinética , Ratones , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Datos de Secuencia Molecular , Mutación , Péptidos/química , Unión Proteica , Isoformas de Proteínas , Estructura Terciaria de Proteína , Homología de Secuencia de AminoácidoRESUMEN
Imidazo[1,2-a]pyridyl N-arylpyridazinones were hybridized from the classic pyridinylimidazoles and the more recent dual hydrogen bond acceptors, resulting in a new structural class of selective p38 MAP kinase inhibitors.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Piridazinas/síntesis química , Animales , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Ratones , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/química , Modelos Moleculares , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Proteínas Quinasas p38 Activadas por MitógenosRESUMEN
A new class of p38 antagonists based on 3,4-dihydropyrido[3,2,-d]pyrimidine scaffold has been developed. These inhibitors exhibit unprecedented selectivity towards p38 over other very closely related kinases. Compounds 25, 33, and 34 were identified as benchmark analogues for follow-up studies. They show good potency for enzyme inhibition and excellent functional activity.