Respuesta patológica completa, cirugía conservadora y recidivas a distancia en tumores localmente avanzados: resultados en 30 años de tratamiento neoadyuvante / Complete Pathologic Response, Breast Conserving Surgery and Distant Recurrence in Locally Advanced Breast Cancer: Results within 30 years of Neoadjuvant Therapy

Introducción La quimioterapia neoadyuvante (qtn) es el tratamiento inicial para pacientes con tumores localmente avanzados, permitiendo la evaluación de la sensibilidad in vivo a los agentes antineoplásicos y la planificación de estrategias quirúrgicas con resultados cosméticos favorables. Objetivos Comparar la tasa de respuesta patológica completa (pcr), la tasa de conversión a cirugía conservadora (tccc), el tiempo a la recaída a distancia (trad) y la supervivencia libre de enfermedad a distancia (sled) a 60 meses en pacientes con cáncer de mama Estadio III que fueron tratadas con qtn antes y después del año 2007 Material y método Se trata de un estudio observacional de cohortes retrospectivo en el que se analizaron registros de pacientes con cáncer de mama Estadio III operadas entre 1987 y 2016 que hubieran realizado qtn . Se constituyeron dos cohortes: en la primera se reunieron pacientes tratadas entre 1987 y 2006; en la segunda se agruparon aquellas tratadas entre 2007 y 2016. Se estableció esta diferencia dado que a partir de 2007 hubo cambios en la modalidad terapéutica: se administró la quimioterapia en forma continua antes de la cirugía y se introdujeron los taxanos y la terapia anti-her2 neu en los esquemas de qtn . En total se registraron 202 pacientes, 146 pertenecientes a la primera cohorte y 56 pertenecientes a la segunda. La mediana de edad y el tamaño tumoral fueron similares entre ambos grupos, mientras que en el segundo grupo observamos mayor porcentaje de tumores Grado 3 y mayor carga tumoral axilar. Resultados La tasa de pcr fue del 2% (n=3) para el primer grupo y de 13% (n=7) para el segundo (p=0,0022). La tasa de conversión a cirugía conservadora fue del 27% (n=20) para el primer grupo y del 41% (n=17) para el segundo, observándose un 14% más de cirugías conservadoras en este último (p=0,11). La mediana de trad fue de 33 meses para el primer grupo y de 46,5 meses para el segundo (p=0,044). La sled a 60 meses fue del 58% vs el 74% para el primer y segundo grupo respectivamente (p=0,039). Conclusiones Los cambios en la modalidad terapéutica en qtn en nuestra práctica se tradujeron en mayores tasas de pcr, mayor porcentaje de conversión a cirugía conservadora, mayor tiempo a la recidiva a distancia y mayor supervivencia libre de enfermedad a distancia

Introduction Neoadjuvant chemotherapy is the standard of care for patients with locally advanced breast cancer, allowing surgical planning with favorable cosmetic outcome and evaluation of in vivo response to antineoplastic agents. Objectives To compare pathologic complete response, breast conserving surgery conversion rates, time to distant relapse and distant recurrence free survival after 60 months in patients with Stage III breast cancer who received neoadjuvant chemotherapy before and after year 2007. Materials and method Observational retrospective cohort study analizing database and medical records of patients with Stage III breast cancer who had surgery after neoadjuvant therapy between 1987 and 2016. We divided the population into two cohorts, one with patients treated between 1987 and 2006, and another one with those ones treated between 2007 and 2016. We established that difference given that from 2007 and onwards there were major changes in treatment modality: chemotherapy was administered completely before surgery, and Taxane-containing regimens as well as Anti-her2 therapies were included. We registered 202 patients, 146 in the first group and 56 in the second. While median of age and tumor size were similar between groups, axillary tumor burden and histologic grade were higher in the second group. Results Pathologic complete response rate was 2% for the first group and 13% for the second (p=0.0022). Breast conserving surgery conversion rates were 27% vs 41%, with 14% more breast conserving surgeries in the second cohort. Median time to distant recurrence was 33 months vs 46.5 months (p=0.044) and distant recurrence free survival was 58% vs 74% (p=0.039) for groups 1 and two 2 respectively. Conclusions Changes in treatment modality in our practice resulted in better pcr outcomes, more breast conserving surgery conversion rates, longer time to distant relapse and a better distant recurrence free survival

Invasive micropapillary carcinoma of the breast overexpresses MUC4 and is associated with poor outcome to adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer.

BACKGROUND: Invasive micropapillary carcinoma of the breast (IMPC) is a histological tumor variant that occurs with low frequency characterized by an inside-out formation of tumor clusters with a pseudopapillary arrangement. IMPC is an aggressive tumor with poor clinical outcome. In addition, this histological subtype usually expresses human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) which also correlates with a more aggressive tumor. In this work we studied the clinical significance of IMPC in HER2-positive breast cancer patients treated with adjuvant trastuzumab. We also analyzed mucin 4 (MUC4) expression as a novel biomarker to identify IMPC. METHODS: We retrospectively studied 86 HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab and chemotherapy in the adjuvant setting. We explored the association of the IMPC component with clinicopathological parameters at diagnosis and its prognostic value. We compared MUC4 expression in IMPC with respect to other histological breast cancer subtypes by immunohistochemistry. RESULTS: IMPC, either as a pure entity or associated with invasive ductal carcinoma (IDC), was present in 18.6% of HER2-positive cases. It was positively correlated with estrogen receptor expression and tumor size and inversely correlated with patient's age. Disease-free survival was significantly lower in patients with IMPC (hazard ratio = 2.6; 95%, confidence interval 1.1-6.1, P = 0.0340). MUC4, a glycoprotein associated with metastasis, was strongly expressed in all IMPC cases tested. IMPC appeared as the histological breast cancer subtype with the highest MUC4 expression compared to IDC, lobular and mucinous carcinoma. CONCLUSION: In HER2-positive breast cancer, the presence of IMPC should be carefully examined. As it is often not informed, because it is relatively difficult to identify or altogether overlooked, we propose MUC4 expression as a useful biomarker to highlight IMPC presence. Patients with MUC4-positive tumors with IMPC component should be more frequently monitored and/or receive additional therapies.

Factores predictivos histológicos e inmunohistoquimícos de metástasis en ganglio no centinela en pacientes con cáncer de mama y ganglio centinela positivo / Histological and histochemical predicting factors of increased risk of metastatic compromise of non sentinel nodes, in patients with positive sentinel node biopsy

Introducción La biopsia del ganglio centinela (bgc) permite estadificar la axila en pacientes con cáncer de mama (cm) y axila clínicamente negativa. Mediante este procedimiento, se evita la linfadenectomía axilar en una proporción de pacientes. Sin embargo, frente a la positividad del ganglio centinela, una vez completada la linfadenectomía, un subgrupo de pacientes no tienen enfermedad residual en el resto de los ganglios axilares, definidos como ganglios no centinela. Objetivo Analizar los factores de predicción histológicos e inmunohistoquímicos de compromiso en ganglios no centinelas (gnc) en aquellas pacientes con bgc positiva seguida de linfadenectomía axilar, operadas por el Servicio de Patología Mamaria del Hospital Fernández en el período que transcurre entre enero de 1998 y marzo de 2016. Material y método Se realizaron 712 bgc entre los meses de enero de 1998 y marzo de 2016, en el Servicio de Patología Mamaria del Hospital Fernández. Del total, 140 resultaron positivas. Se analizó retrospectivamente la vinculación entre diversas características y la existencia de enfermedad axilar en gnc en 119 casos. Resultados Cuando la bgc resultó positiva, se encontró enfermedad en gnc en el 53,8% de los casos. El análisis univariable demostró correlación estadísticamente significativa entre presencia de metástasis en gnc y la presencia de 2 o más gc positivos, el tamaño tumoral mayor a 2 cm, el compromiso por macrometástasis del gc, la presencia del receptor her2 en el tumor y el alto grado mitótico y el compromiso de la cápsula ganglionar. Conclusiones Los factores independientes de compromiso de gnc son los siguientes: el alto grado mitótico, la presencia del receptor her2, la existencia de 2 o más gc positivos, el compromiso de la cápsula ganglionar.

Introduction The sentinel node biopsy can stage breast cancer patients with negative axillary lymph node examination. Using this procedure it is possible to avoid axillary lymph node dissection in some patients. However, when sentinel node biopsy results positive, once achieved the axillary node dissection, some patients do not have residual disease in the non sentinel nodes. Objective To study histological and histochemical predicting factors of increased risk of metastatic compromise of non sentinel nodes, in patients with positive sentinel node biopsy and subsequent axillary lymph node dissection, treated in the Breast Disease Division of Hospital Fernandez between January 1998 and March 2016. Materials and method Between January 1998 and March 2016, 712 patients underwent to node sentinel biopsy in the Breast Disease Division of Hospital Fernández. This study assessed, in a retrospective way, the association between the histological and histochemical predicting factors and non sentinel node disease in 119 cases. Results When sentinel node biopsy was positive, there was non sentinel lymph node metastasis in 53,8% of cases. The following variables were found to be potentially associated with non-sentinel node metastases in the univariated analysis: number of positive sentinel lymph node, size of the tumor, size of the metastasis in the sentinel lymph node, presence of her2 receptor in the tumor, high mitotic rate and extracapsular perinodal spread. Conclusions Independent factors for involvement of non sentinel nodes are: the high mitotic rate, the presence of her2 receptor in the tumor, the number of positive sentinel lymph nodes and the extracapsular perinodal spread.

TNFα-Induced Mucin 4 Expression Elicits Trastuzumab Resistance in HER2-Positive Breast Cancer.

PURPOSE: Although trastuzumab administration improved the outcome of HER2-positive breast cancer patients, resistance events hamper its clinical benefits. We demonstrated that TNFα stimulation in vitro induces trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer cell lines. Here, we explored the mechanism of TNFα-induced trastuzumab resistance and the therapeutic strategies to overcome it. EXPERIMENTAL DESIGN: Trastuzumab-sensitive breast cancer cells, genetically engineered to stably overexpress TNFα, and de novo trastuzumab-resistant tumors, were used to evaluate trastuzumab response and TNFα-blocking antibodies effectiveness respectively. Immunohistochemistry and antibody-dependent cell cytotoxicity (ADCC), together with siRNA strategy, were used to explore TNFα influence on the expression and function of its downstream target, mucin 4 (MUC4). The clinical relevance of MUC4 expression was studied in a cohort of 78 HER2-positive breast cancer patients treated with adjuvant trastuzumab. RESULTS: TNFα overexpression turned trastuzumab-sensitive cells and tumors into resistant ones. Histopathologic findings revealed mucin foci in TNFα-producing tumors. TNFα induced upregulation of MUC4 that reduced trastuzumab binding to its epitope and impaired ADCC. Silencing MUC4 enhanced trastuzumab binding, increased ADCC, and overcame trastuzumab and trastuzumab-emtansine antiproliferative effects in TNFα-overexpressing cells. Accordingly, administration of TNFα-blocking antibodies downregulated MUC4 and sensitized de novo trastuzumab-resistant breast cancer cells and tumors to trastuzumab. In HER2-positive breast cancer samples, MUC4 expression was found to be an independent predictor of poor disease-free survival (P = 0.008). CONCLUSIONS: We identified TNFα-induced MUC4 expression as a novel trastuzumab resistance mechanism. We propose MUC4 expression as a predictive biomarker of trastuzumab efficacy and a guide to combination therapy of TNFα-blocking antibodies with trastuzumab. Clin Cancer Res; 23(3); 636-48. ©2016 AACR.

Factores de pronóstico e impacto clínico de la recaída local ipsilateral como primer evento luego del tratamiento conservador / Prognostic factors and clinical impact of ipsilateral local recurrence as a first event after conservative treatment

Introducción: El tratamiento conservador es el abordaje quirúrgico estándar para la mayoría de las mujeres con estadios tempranos de cáncer de mama, con tasas de supervivencia similares a aquellas alcanzadas con mastectomía. La recurrencia local posterior al tratamiento completo es aún frecuente y ha sido asociada a un aumento del riesgo de metástasis a distancia y muerte. Material y método: Entre 1980 y 2012, se sometieron a tratamiento conservador 1.904 pacientes con cáncer de mama operable, utilizando resección sectorial y radioterapia. Este estudio evaluó factores de pronóstico y resultados clínicos en pacientes con cáncer de mama que presentaron recurrencia local ipsilateral (IBTR: ipsilateral breast tumor recurrence) como primer evento. Resultados: Con una mediana de seguimiento de 13,0 años, la tasa de IBTR fue de 9,1%. En el análisis multivariado, la edad #45 años (OR=1,97; p=0,0269) y la presencia de invasion linfovascular (OR=2,09; p=0,0269) fueron factores de pronóstico independientes de mayor riesgo de IBTR, mientras que el receptor de progesterona positivo (OR=0,28; p=0,0045) y el tratamiento posterior al año 2003 (OR=0,16; p#0,00001) se establecieron como factores de buen pronóstico en cuanto a fallo local. Sólo en el análisis univariado, el tipo histológico ductal (OR=1,86; p=0,0180) se asoció con mayor riego de IBTR, mientras que el tamaño tumoral (#1 cm; OR=0,69; p=0,0319), la distancia de los márgenes negativos ($10 mm; OR=0,47; p=0,0027) y el receptor de estrógeno (ER +; OR=0,51; p=0,0015), se asociaron en forma significativa con menor riesgo de IBTR. El grado tumoral (OR=1,34; p=0,1691) y el estado de la axila (OR=1,24; p=0,2174), no fueron significativos. La presencia de IBTR aumentó el riesgo de metástasis a distancia (OR=4,65; p#0,00001) y muerte (OR=2,91; p#0,00001).

Experiencia del grupo de trabajo del Hospital Juan A. Fernández en la investigación del ganglio centinela en cáncer de mama / Experience of working Group of the Hospital Juan A. Fernández in the investigation of centinela node in breast cancer

Objetivo: Presentar la experiencia en ganglio centinela (GC) en cáncer de mama del grupo de trabajo del Hospital Juan A. Fernández. Material y métodos: Estudio retrospectivo de 509 pacientes operadas por cáncer de mama estadios iniciales, incluyendo los carcinomas in situ, en las cuales se realizó la biopsia del GC y linfadenectomía axilar (LA) en los casos con GC comprometidos. Para la identificación del GC se utilizó la técnica combinada (azul y tecnecio 99). Se utilizó la impronta citológica para el examen intraoperatorio y la tinción con hematoxilina-eosina (HE) para el examen diferido. La inmunohistoquímica (IHQ) se realizó en caso de duda diagnóstica. Se realizó LA en los casos en los que no se halló el GC y en los casos de GC positivo en el estudio diferido. Resultados: La tasa de detección del GC fue 97%. Se encontró compromiso tumoral en el 22% de los casos. En las pacientes con GC positivo se halló un 45,8% de ganglios no centinela comprometidos. La sensibilidad de la impronta intraoperatoria fue 84,4% . La curva ROC de la impronta intraoperatoria muestra un área bajo la curva de 0,915. Hubo una recaída axilar con GC negativo (0,20%) con una media de seguimiento de 36 meses. Conclusión: La impronta intraoperatoria es un método confiable para el diagnóstico de GC. La biopsia de GC es una técnica que permite estadificar el compromiso axilar de forma segura, con adecuado control local de la axila y baja tasa de recurrencia axilar, similar a la obtenida con LA axilar convencional.

Experiencia del grupo de trabajo del Hospital Juan A. Fernández en la investigación del ganglio centinela en cáncer de mama / Experience of working Group of the Hospital Juan A. Fernández in the investigation of centinela node in breast cancer

Objetivo: Presentar la experiencia en ganglio centinela (GC) en cáncer de mama del grupo de trabajo del Hospital Juan A. Fernández. Material y métodos: Estudio retrospectivo de 509 pacientes operadas por cáncer de mama estadios iniciales, incluyendo los carcinomas in situ, en las cuales se realizó la biopsia del GC y linfadenectomía axilar (LA) en los casos con GC comprometidos. Para la identificación del GC se utilizó la técnica combinada (azul y tecnecio 99). Se utilizó la impronta citológica para el examen intraoperatorio y la tinción con hematoxilina-eosina (HE) para el examen diferido. La inmunohistoquímica (IHQ) se realizó en caso de duda diagnóstica. Se realizó LA en los casos en los que no se halló el GC y en los casos de GC positivo en el estudio diferido. Resultados: La tasa de detección del GC fue 97%. Se encontró compromiso tumoral en el 22% de los casos. En las pacientes con GC positivo se halló un 45,8% de ganglios no centinela comprometidos. La sensibilidad de la impronta intraoperatoria fue 84,4% . La curva ROC de la impronta intraoperatoria muestra un área bajo la curva de 0,915. Hubo una recaída axilar con GC negativo (0,20%) con una media de seguimiento de 36 meses. Conclusión: La impronta intraoperatoria es un método confiable para el diagnóstico de GC. La biopsia de GC es una técnica que permite estadificar el compromiso axilar de forma segura, con adecuado control local de la axila y baja tasa de recurrencia axilar, similar a la obtenida con LA axilar convencional.(AU)

Características clínico-patológicas del cáncer de mama y embarazo. Estudio retrospectivo de caso-control. Experiencia del Servicio de Patología Mamaria del Hospital J. A. Fernández, CABA / Clinical and pathological characteristic of breast cancer associated to pregnacy. Retrospective case-control study. Experience of Breast Diseases Service of Hospital J. A. Fernández, CABA

Introducción: El cáncer de mama durante el embarazo, si bien es poco frecuente, es la neoplasia que más se diagnostica en esta condición. En la actualidad, ha aumentado la concurrencia de ambas situaciones debido a la postergación de la maternidad, y se plantean controversias sobre su comportamiento clínico y biológico. Objetivo: Analizar las características clínicas e histopatológicas de los cánceres de mama asociados al embarazo diagnosticados en el Hospital Fernández entre 1987 y 2011, y compararlo con una cohorte de pacientes de edad similar. Material y método: Estudio retrospectivo caso-control. Se seleccionaron y analizaron las historias clínicas de 32 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama y embarazo, y 218 controles con cáncer de mama menores o iguales de 40 años, del período definido. Resultados: La demora a la consulta fue la diferencia más importante hallada entre ambos grupos. No encontramos diferencias significativas en cuanto a motivo de consulta, antecedentes familiares, informe mamográfico por clasificación de BI RADS, sensibilidad de métodos diagnósticos microinvasivos (BAAF y PBH), tipo histológico, componente intraductal de alto grado, grado de malignidad, invasión linfovascular, receptores hormonales y bilateralidad. Conclusiones: La presentación en estadios más avanzados del cáncer de mama asociado al embarazo como consecuencia de un mayor tiempo de demora a la consulta y las características biológicas del tumor, propias de la edad de presentación, son las responsables del pronóstico y no el embarazo en sí mismo.

Características clínico-patológicas del cáncer de mama y embarazo. Estudio retrospectivo de caso-control. Experiencia del Servicio de Patología Mamaria del Hospital J. A. Fernández, CABA / Clinical and pathological characteristic of breast cancer associated to pregnacy. Retrospective case-control study. Experience of Breast Diseases Service of Hospital J. A. Fernández, CABA

Introducción: El cáncer de mama durante el embarazo, si bien es poco frecuente, es la neoplasia que más se diagnostica en esta condición. En la actualidad, ha aumentado la concurrencia de ambas situaciones debido a la postergación de la maternidad, y se plantean controversias sobre su comportamiento clínico y biológico. Objetivo: Analizar las características clínicas e histopatológicas de los cánceres de mama asociados al embarazo diagnosticados en el Hospital Fernández entre 1987 y 2011, y compararlo con una cohorte de pacientes de edad similar. Material y método: Estudio retrospectivo caso-control. Se seleccionaron y analizaron las historias clínicas de 32 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama y embarazo, y 218 controles con cáncer de mama menores o iguales de 40 años, del período definido. Resultados: La demora a la consulta fue la diferencia más importante hallada entre ambos grupos. No encontramos diferencias significativas en cuanto a motivo de consulta, antecedentes familiares, informe mamográfico por clasificación de BI RADS, sensibilidad de métodos diagnósticos microinvasivos (BAAF y PBH), tipo histológico, componente intraductal de alto grado, grado de malignidad, invasión linfovascular, receptores hormonales y bilateralidad. Conclusiones: La presentación en estadios más avanzados del cáncer de mama asociado al embarazo como consecuencia de un mayor tiempo de demora a la consulta y las características biológicas del tumor, propias de la edad de presentación, son las responsables del pronóstico y no el embarazo en sí mismo. (AU)

Evolucion del Cancer de Mama en mujeres de 35 años o menos / Evolution of the breast cancer in women 35 year-old or less

Introduccion: la incidencia del cancer de mama parece estar en aumento no solo por una mayor deteccion y por la optimizacion de los medios de diagnosticos, sino tambien por un incremento en terminos absolutos. La impresion en la practica asistencial es que con el aumento global, ha habido un incremento del cancer de mama en edades mas tempranas y que las pacientes presentarian un peor pronostico. Por tal motivo presentamos una serie de casos atendidos por nuestro grupo de trabajo, la edad en relacion con las caracteristicas clinicas y la evolucion, en pacientes menores de 35 años con cancer de mama. Material y metodo: se analizaron todos los datos clinicos y anatomo patologicos disponibles de una serie de 77 pacientes con cancer de mama menores de 35 años (CA-35), comparandolos con 2.061 casos con la misma patologia no calificados por la edad, grupo control (CTRL) atendidos en el mismo periodo (1986-2002). Resultados: comparada con la serie CTRL, la serie CA-35 mostro mayor porcentaje de pacientes con: antecedentes familiares en estadios iniciales (p<0,0001), falsos negativos mamograficos del 17,6 por ciento vs 7,1 por ciento (p<0,01), factores de pronostico histologico de alto grado, mayor grado de compromiso axilar en los estadios avanzados, recidivas locales postratamiento conservador, evolucion a enfermedad metastasica 31,2 por ciento vs 14,7 por ciento y una demora mayor al diagnostico en las pacientes embarazadas estadios IIA, y IIB. Comentarios: El retraso en el diagnostico y la menor sensibilidad de los metodos de estudio, sumados a un patron de mayor agresividad de los factores de pronosticos histologico y el incremento del compromiso axilar a partir de los 2cm de tamaño tumoral, llevarian a disminuir el tiempo libre de enfermedad y la sobrevida global en las pacientes menores de 35 años

Evolucion del Cancer de Mama en mujeres de 35 años o menos / Evolution of the breast cancer in women 35 year-old or less

Introduccion: la incidencia del cancer de mama parece estar en aumento no solo por una mayor deteccion y por la optimizacion de los medios de diagnosticos, sino tambien por un incremento en terminos absolutos. La impresion en la practica asistencial es que con el aumento global, ha habido un incremento del cancer de mama en edades mas tempranas y que las pacientes presentarian un peor pronostico. Por tal motivo presentamos una serie de casos atendidos por nuestro grupo de trabajo, la edad en relacion con las caracteristicas clinicas y la evolucion, en pacientes menores de 35 años con cancer de mama. Material y metodo: se analizaron todos los datos clinicos y anatomo patologicos disponibles de una serie de 77 pacientes con cancer de mama menores de 35 años (CA-35), comparandolos con 2.061 casos con la misma patologia no calificados por la edad, grupo control (CTRL) atendidos en el mismo periodo (1986-2002). Resultados: comparada con la serie CTRL, la serie CA-35 mostro mayor porcentaje de pacientes con: antecedentes familiares en estadios iniciales (p<0,0001), falsos negativos mamograficos del 17,6 por ciento vs 7,1 por ciento (p<0,01), factores de pronostico histologico de alto grado, mayor grado de compromiso axilar en los estadios avanzados, recidivas locales postratamiento conservador, evolucion a enfermedad metastasica 31,2 por ciento vs 14,7 por ciento y una demora mayor al diagnostico en las pacientes embarazadas estadios IIA, y IIB. Comentarios: El retraso en el diagnostico y la menor sensibilidad de los metodos de estudio, sumados a un patron de mayor agresividad de los factores de pronosticos histologico y el incremento del compromiso axilar a partir de los 2cm de tamaño tumoral, llevarian a disminuir el tiempo libre de enfermedad y la sobrevida global en las pacientes menores de 35 años (AU)