RESUMO
We have identified a series of amino-piperidine antibacterials with a good broad spectrum potency. We report the investigation of various subunits in this series and advanced studies on compound 8. Compound 8 possesses good pharmacokinetics, broad spectrum antibacterial activity and demonstrates oral efficacy in a rat lung infection model.
Assuntos
Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , DNA Topoisomerases Tipo II/química , Dioxanos/química , Dioxanos/farmacologia , Naftiridinas/química , Naftiridinas/farmacologia , Piperidinas/química , Inibidores da Topoisomerase II/química , Animais , Antibacterianos/uso terapêutico , DNA Topoisomerases Tipo II/metabolismo , Dioxanos/uso terapêutico , Modelos Animais de Doenças , Cães , Haplorrinos , Humanos , Pneumopatias/tratamento farmacológico , Testes de Sensibilidade Microbiana , Naftiridinas/uso terapêutico , Piperidinas/farmacologia , Piperidinas/uso terapêutico , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Inibidores da Topoisomerase II/farmacologia , Inibidores da Topoisomerase II/uso terapêuticoRESUMO
As part of our wider efforts to exploit novel mode of action antibacterials, we have discovered a series of cyclohexyl-amide compounds that has good Gram positive and Gram negative potency. The mechanism of action is via inhibition of bacterial topoisomerases II and IV. We have investigated various subunits in this series and report advanced studies on compound 7 which demonstrates good PK and in vivo efficacy properties.
Assuntos
Amidas/química , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , DNA Topoisomerases Tipo II/química , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Bactérias Gram-Positivas/efeitos dos fármacos , Inibidores da Topoisomerase II/química , Amidas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Animais , Antibacterianos/síntese química , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , DNA Topoisomerases Tipo II/metabolismo , Cães , Haplorrinos , Humanos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Terciária de Proteína , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Inibidores da Topoisomerase II/síntese química , Inibidores da Topoisomerase II/farmacocinéticaRESUMO
The first synthetic route to the tricyclic core of the dictyosphaeric acids has been established starting from readily available (S)-(-)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclohexenone and involving 9 steps, including a ring-closing metathesis to produce a 13-membered macrolactone, and a doubly tethered intramolecular Michael addition.
