Rapamycin Inhibits Senescence and Improves Immunomodulatory Function of Mesenchymal Stem Cells Through IL-8 and TGF-ß Signaling.

Mesenchymal stromal cells (MSCs) grown in high-density monolayers (sheets) are promising vehicles for numerous bioengineering applications. When MSC sheets are maintained in prolonged cultures, they undergo rapid senescence, limiting their downstream efficacy. Although rapamycin is a potential agent that can inhibit senescence in cell cultures, no study has investigated rapamycin's effect on MSCs grown in high-density culture and its effect on downstream target gene expression. In this study, placental-derived MSCs (PMSCs) were seeded at high density to generate PMSC sheets in 24 hours and were then treated with rapamycin or vehicle for up to 7 days. Autophagy activity, cell senescence and apoptosis, cell size and granularity, and senescence-associated cytokines (IL-6 and IL-8) were analyzed. Differential response in gene expression were assessed via microarray analysis. Rapamycin significantly increased PMSC sheet autophagy activity, inhibited cellular senescence, decreased cell size and granularity at all timepoints. Rapamycin also significantly decreased the number of cells in late apoptosis at day 7 of sheet culture, as well as caspase 3/7 activity at all timepoints. Notably, while rapamycin decreased IL-6 secretion, increased IL-8 levels were observed at all timepoints. Microarray analysis further confirmed the upregulation of IL-8 transcription, as well as provided a list of 396 genes with 2-fold differential expression, where transforming growth factor-ß (TGF-ß) signaling were identified as important upregulated pathways. Rapamycin both decreased senescence and has an immunomodulatory action of PMSCs grown in sheet culture, which will likely improve the chemotaxis of pro-healing cells to sites of tissue repair in future bioengineering applications.

¿ Son benéficas en los pacientes críticamente enfermos las fórmulas enterales capaces de incrementar la respuesta inmune?

En la última década ha habido interés considerable en el empleo de nutrientes específicos capaces de alterar la respuesta metabólica a las lesiones y a la infección con el fin de mejorar la función inmune y prevenir o revertir el severo catabolismo y la destrucción de masa corporal magra que acompaña a las enfermedades críticas. En esta revisión, basada en estudios animales y (siempre que estuvieran disponibles) en estudios humanos, se examinan los beneficios potenciales de estos nutrientes individuales. La revisión de investigaciones básicas no incluye todas las publicaciones y el énfasis del manuscrito está dirijido a la revisión de los estudios clínicos disponibles actualemente que examinan los beneficios potenciales de las combinaciones de nutrientes individuales capaces de incrementar la respuesta inmune en humanos.

Soporte nutricional en pacientes en estado crítico

El soporte nutricional especializado, administrado con la intención de minimizar el desgaste de la masa corporal magra, fortalecer la función inmunitaria y facilitar la regeneración de los tejidos y la cicatrización de heridas, es una parte importante del manejo del paciente traumatizado en estado crítico. La clave para la programación de un soporte nutricional apropiado en tales pacientes es el conocimiento de las diferencias fundamentales entre el metabolismo por inanición y el hipermetabolismo provocado por el estrés. El paciente en estado crítico generalmente necesita mayores dosis de proteinas y de aminoácidos y, a pesar de que sus requerimientos de energía se hallan aumentados, tiene una capacidad limitada de oxidación de la glucosa. Las recomendaciones actuales sobre el soporte nutricional en estos pacientes usualmente incluyen 1.2 a 2.g/kg/día de aminoacídos o de proteina y 25 a 30 kcal/kg/día, un 15 a 40 por ciento de las cuales probablemente debe ser constituido por grasas. La nutrición debe administrarse en forma temprana, sobre todo en pacientes con malnutrición preexistente o en quienes muy probablemente tengan que permanecer en cuidados intensivos por un tiempo prolongado;idealmente la nutrición debería administrarse por via enteral. Existen ya numerosos productos nutricionales especificos y otros están en investigación. Aunque estos nutrientes ofrecen grandes posibilidades para mejorar los resultados terapéuticos, la mayoría sigue suscitando interrogantes y aún tenemos pocos resultados de estudios controlados para recomendar su uso. En el marco actual de los servicios de salud con su insistencia en la reducción de costos, los productos nutricionales costosos que ofrecen muchos beneficios potenciales deberían ser sometidos, almenos por parte del médico, a la misma prueba que se impone para los fármacos y procedimientos técnicos nuevos: el estudio multicéntrico, prospectivo y aleatorizado. Idealmente, la eficacia se debería evaluar no en términos de un análisis de laboratorio o de una ventaja teórica, sino en términos de resultados clínicos cuantificables tales como morbimortalidad y tiempo de hospitalización.