MyTEMP: Statistical Analysis Plan of a Registry-Based, Cluster-Randomized Clinical Trial.

BACKGROUND: Major Outcomes with Personalized Dialysate TEMPerature (MyTEMP) is a 4-year cluster-randomized clinical trial comparing the effect of using a personalized, temperature-reduced dialysate protocol versus a dialysate temperature of 36.5°C on cardiovascular-related death and hospitalization. Randomization was performed at the level of the dialysis center ("the cluster"). OBJECTIVE: The objective is to outline the statistical analysis plan for the MyTEMP trial. DESIGN: MyTEMP is a pragmatic, 2-arm, parallel-group, registry-based, open-label, cluster-randomized trial. SETTING: A total of 84 dialysis centers in Ontario, Canada. PATIENTS: Approximately 13 500 patients will have received in-center hemodialysis at the 84 participating dialysis centers during the trial period (April 3, 2017, to March 1, 2021, with a maximum follow-up to March 31, 2021). METHODS: Patient identification, baseline characteristics, and study outcomes will be obtained primarily through Ontario administrative health care databases held at ICES. Covariate-constrained randomization was used to allocate the 84 dialysis centers (1:1) to the intervention group or the control group. Centers in the intervention group used a personalized, temperature-reduced dialysate protocol, and centers in the control group used a fixed dialysate temperature of 36.5°C. OUTCOMES: The primary outcome is a composite of cardiovascular-related death or major cardiovascular-related hospitalization (defined as a hospital admission with myocardial infarction, congestive heart failure, or ischemic stroke) recorded in administrative health care databases. The key secondary outcome is the mean drop in intradialytic systolic blood pressure, defined as the patients' predialysis systolic blood pressure minus their nadir systolic blood pressure during the dialysis treatment. Anonymized data on patients' predialysis and intradialytic systolic blood pressure were collected at monthly intervals from each dialysis center. ANALYSIS PLAN: The primary analysis will follow an intent-to-treat approach. The primary outcome will be analyzed at the patient level as the hazard ratio of time-to-first event, estimated from a subdistribution hazards model. Within-center correlation will be accounted for using a robust sandwich estimator. In the primary analysis, patients' observation time will end if they experience the primary outcome, emigrate from Ontario, or die of a noncardiovascular cause (which will be treated as a competing risk event). The between-group difference in the mean drop in intradialytic systolic blood pressure obtained during the dialysis sessions throughout the trial period will be analyzed at the center level using an unadjusted random-effects linear mixed model. TRIAL STATUS: The MyTEMP trial period is April 3, 2017, to March 31, 2021. We expect to analyze and report results by 2023 once the updated data are available at ICES. TRIAL REGISTRATION: MyTEMP is registered with the US National Institutes of Health at clincaltrials.gov (NCT02628366). STATISTICAL ANALYTIC PLAN: Version 1.1 June 15, 2021.

CONTEXTE: L'essai MyTEMP (Major Outcomes with Personalized Dialysate Temperature) est un essai clinique randomisé en grappes d'une durée de 4 ans comparant l'effet d'un protocole de dialysat personnalisé à température réduite par rapport au dialysat à 36,5 °C sur les hospitalisations et les décès dus à des problèmes cardiovasculaires. La répartition aléatoire des sujets a été effectuée au niveau du centre de dialyse (ci-après appelé « groupe ¼). OBJECTIFS: Exposer les grandes lignes du plan d'analyse statistique de l'essai MyTEMP. TYPE D'ÉTUDE: MyTEMP est un essai clinique pragmatique ouvert, à deux bras, en groupes parallèles, basé sur un registre, et randomisé en grappes. CADRE: L'essai est mené dans 84 centres de dialyse en Ontario (Canada). SUJETS: On estime qu'environ 13 500 patients auront reçu des soins d'hémodialyse dans les 84 centres de dialyse participants au cours de la période de l'essai (3 avril 2017 au 1er mars 2021; suivi maximal jusqu'au 31 mars 2021). MÉTHODOLOGIE: Les résultats et les données concernant l'identification des patients et leurs caractéristiques initiales seront principalement tirés des bases de données administratives du système de santé ontarien tenues par l'ICES. Une répartition aléatoire restreinte par les covariables a été employée pour classer les 84 centres de dialyse (1:1) dans le groupe d'intervention ou le groupe témoin. Le groupe d'intervention a utilisé un protocole personnalisé de dialysat à température réduite et le groupe témoin un dialysat à température fixe (36,5 °C). RÉSULTATS: Le principal critère d'évaluation est la combinaison d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation majeure liée à la santé cardiovasculaire (définie comme une hospitalisation pour un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive ou un AVC ischémique) enregistrée dans les bases de données administratives du système de santé. Le principal critère d'évaluation secondaire est la baisse moyenne de la tension artérielle systolique intradialytique, laquelle est définie comme la tension artérielle systolique du patient avant la dialyse moins la tension artérielle systolique minimale pendant la dialyse. Les données anonymisées sur la tension artérielle systolique initiale et la tension artérielle systolique intradialytique des patients ont été colligées à intervalles mensuels dans chaque centre de dialyse. PLAN D'ANALYSE: L'analyse primaire adoptera une approche fondée sur l'intention de traiter. Le principal critère d'évaluation sera analysé au niveau du patient comme le risque relatif de survenue d'un premier événement, estimé à partir d'un modèle de risques de sous-distribution. La corrélation intracentre sera prise en compte à l'aide d'un robuste estimateur sandwich. Dans l'analyse primaire, le temps d'observation des patients prendra fin s'ils présentent le principal critère d'évaluation, s'ils déménagent hors de l'Ontario ou s'ils décèdent d'une cause non cardiovasculaire (qui sera traitée comme un événement à risque concurrentiel). La différence entre les groupes quant à la baisse moyenne de la tension artérielle systolique intradialytique, obtenue pendant les séances de dialyse tout au long de l'essai, sera analysée au niveau du centre avec un modèle linéaire mixte à effets aléatoires non corrigé. STATUT DE L'ESSAI: L'essai MyTEMP couvre la période du 3 avril 2017 au 31 mars 2021. Nous comptons analyser et rendre compte des résultats d'ici 2023, dès que les données mises à jour seront disponibles à l'ICES. ENREGISTREMENT DE L'ESSAI: MyTEMP est enregistré auprès du National Institute of Health des États-Unis sur clincaltrials.gov (NCT02628366).

Major Outcomes With Personalized Dialysate TEMPerature (MyTEMP): Rationale and Design of a Pragmatic, Registry-Based, Cluster Randomized Controlled Trial.

BACKGROUND: Small randomized trials demonstrated that a lower compared with higher dialysate temperature reduced the average drop in intradialytic blood pressure. Some observational studies demonstrated that a lower compared with higher dialysate temperature was associated with a lower risk of all-cause mortality and cardiovascular mortality. There is now the need for a large randomized trial that compares the effect of a low vs high dialysate temperature on major cardiovascular outcomes. OBJECTIVE: The purpose of this study is to test the effect of outpatient hemodialysis centers randomized to (1) a personalized temperature-reduced dialysate protocol or (2) a standard-temperature dialysate protocol for 4 years on cardiovascular-related death and hospitalizations. DESIGN: The design of the study is a pragmatic, registry-based, open-label, cluster randomized controlled trial. SETTING: Hemodialysis centers in Ontario, Canada, were randomized on February 1, 2017, for a trial start date of April 3, 2017, and end date of March 31, 2021. PARTICIPANTS: In total, 84 hemodialysis centers will care for approximately 15 500 patients and provide over 4 million dialysis sessions over a 4-year follow-up. INTERVENTION: Hemodialysis centers were randomized (1:1) to provide (1) a personalized temperature-reduced dialysate protocol or (2) a standard-temperature dialysate protocol of 36.5°C. For the personalized protocol, nurses set the dialysate temperature between 0.5°C and 0.9°C below the patient's predialysis body temperature for each dialysis session, to a minimum dialysate temperature of 35.5°C. PRIMARY OUTCOME: A composite of cardiovascular-related death or major cardiovascular-related hospitalization (a hospital admission with myocardial infarction, congestive heart failure, or ischemic stroke) captured in Ontario health care administrative databases. PLANNED PRIMARY ANALYSIS: The primary analysis will follow an intent-to-treat approach. The hazard ratio of time-to-first event will be estimated from a Cox model. Within-center correlation will be considered using a robust sandwich estimator. Observation time will be censored on the trial end date or when patients die from a noncardiovascular event. TRIAL REGISTRATION: www.clinicaltrials.gov; identifier: NCT02628366.

CONTEXTE: De petits essais à répartition aléatoire ont montré que l'utilisation d'un dialysat à basse température réduisait le risque d'hypotension intra-dialytique. De même, certaines études observationnelles ont démontré qu'un dialysat à basse température était associé à un plus faible risque de mortalité toute cause ou d'origine cardiovasculaire. Le temps est venu de procéder à un vaste essai à répartition aléatoire comparant les effets d'un dialysat à basse température et à température standard sur les principaux résultats cardiovasculaires. OBJECTIF: Répartir aléatoirement des centres d'hémodialyse ambulatoire pour qu'ils suivent pendant quatre ans (i) un protocole personnalisé de dialysat à basse température ou (ii) un protocole de dialysat à température standard, et tester l'effet sur les hospitalisations et la mortalité attribuables à des événements cardiovasculaires. TYPE D'ÉTUDE: Un essai clinique à répartition aléatoire en grappes. CADRE: Le 1er février 2017, des centres d'hémodialyse de l'Ontario (Canada) ont été répartis aléatoirement en vue d'un essai qui a débuté le 3 avril 2017 et qui se poursuivra jusqu'au 31 mars 2021. PARTICIPANTS: Quatre-vingt-quatre centres d'hémodialyse qui prendront en charge environ 15 500 patients pendant les quatre ans de suivi. INTERVENTION: Les centres d'hémodialyse ont été répartis aléatoirement (1:1) pour offrir (i) un protocole personnalisé de dialysat à température réduite ou (ii) un protocole de dialysat à 36,5°C. Pour le protocole personnalisé, les infirmières règlent la température du dialysat entre 0,5 et 0,9°C sous la température corporelle du patient mesurée avant la dialyse, jusqu'à une température minimale de 35,5°C. PRINCIPAUX RÉSULTATS: Un ensemble d'hospitalisations attribuables à un événement cardiovasculaire majeur (accident ischémique cérébral non fatal, infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive) et de décès d'origine cardiovasculaire consignés dans les bases de données de santé de l'Ontario. PRINCIPALE ANALYSE ENVISAGÉE: L'analyse primaire adoptera une approche fondée sur l'intention de traiter. Un modèle de Cox servira à estimer le rapport de risque du temps écoulé jusqu'au premier événement. La corrélation intra-centre sera prise en compte à l'aide d'un estimateur sandwich robuste. Le temps d'observation sera censuré à la date de fin de l'essai ou au moment d'un décès non lié à un événement cardiovasculaire.

Cultivating Innovative Pragmatic Cluster-Randomized Registry Trials Embedded in Hemodialysis Care: Workshop Proceedings From 2018.

Hemodialysis is a life-sustaining treatment for persons with kidney failure. However, those on hemodialysis still face a poor quality of life and a short life expectancy. High-quality research evidence from large randomized controlled trials is needed to identify interventions that improve the experiences, outcomes, and health care of persons receiving hemodialysis. With the support of the Canadian Institutes of Health Research and its Strategy for Patient-Oriented Research, the Innovative Clinical Trials in Hemodialysis Centers initiative brought together Canadian and international kidney researchers, patients, health care providers, and health administrators to participate in a workshop held in Toronto, Canada, on June 2 and 3, 2018. The workshop served to increase knowledge and awareness about the conduct of innovative, pragmatic, cluster-randomized registry trials embedded into routine hemodialysis care and provided an opportunity to discuss and build support for new trial ideas. The workshop content included structured presentations, facilitated group discussions, and expert panel feedback. Partnerships and promising trial ideas borne out of the workshop will continue to be developed to support the implementation of future large-scale trials.

L'hémodialyse constitue un traitement essentiel au maintien de la vie pour les personnes atteintes d'insuffisance rénale. Les patients hémodialysés voient cependant leur qualité et leur espérance de vie réduites. Des données de recherches probantes, provenant de vastes essais cliniques contrôlés à répartition aléatoire, sont nécessaires pour améliorer l'expérience, les résultats et les soins des patients hémodialysés. Grâce au soutien des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et de leur Stratégie de recherche axée sur le patient (SRAP), l'initiative sur les essais cliniques novateurs (ECN) en centres d'hémodialyse a réuni divers intervenants en santé rénale (chercheurs, patients, fournisseurs de soins et administrateurs), du Canada et de partout dans le monde, lors d'un colloque qui s'est tenu à Toronto les 2 et 3 juin 2018. Ce colloque a permis d'accroître la sensibilisation et les connaissances sur la conduite d'essais cliniques novateurs, répartis en grappes, pragmatiques et intégrés aux soins d'hémodialyse de routine. Cette rencontre a également fourni une occasion de discuter de nouvelles idées d'essais cliniques et de susciter les appuis nécessaires à leur réalisation. Le colloque s'est déroulé sous forme de présentations structurées, de discussions animées en groupe et de rétroaction de la part d'un comité d'experts. Les idées de recherche prometteuses et les partenariats issus de ce colloque continueront d'être développés pour soutenir la réalisation d'essais cliniques futurs de grande envergure.