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J Med Chem ; 49(7): 2210-21, 2006 Apr 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16570917

RESUMO

Inhibitors of transforming growth factor beta (TGF-beta) type I receptor (ALK5) offer a novel approach for the treatment of fibrotic diseases such as renal, hepatic, and pulmonary fibrosis. The optimization of a novel phenylpyridine pyrazole series (1a) led to the identification of potent, selective, and orally active ALK5 inhibitors. The cellular potency and pharmacokinetics profiles of these derivatives were improved and several compounds presented antifibrotic activity when orally administered to rats in an acute liver model of dimethylnitrosamine- (DMN-) induced expression of collagen IA1 mRNA, a major gene contributing to excessive extra cellular matrix deposit. One of the most potent ALK5 inhibitors identified in this chemical series, compound 13d (GW788388), reduced the expression of collagen IA1 by 80% at a dose of 1 mg/kg twice a day (b.i.d.). This compound significantly reduced the expression of collagen IA1 mRNA when administered orally at 10 mg/kg once a day (u.i.d.) in a model of puromycin aminonucleoside-induced renal fibrosis.


Assuntos
Receptores de Ativinas Tipo I/antagonistas & inibidores , Benzamidas/síntese química , Pirazóis/síntese química , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Doença Aguda , Administração Oral , Animais , Benzamidas/farmacocinética , Benzamidas/farmacologia , Colágeno Tipo I/antagonistas & inibidores , Colágeno Tipo I/biossíntese , Colágeno Tipo I/genética , Cadeia alfa 1 do Colágeno Tipo I , Dimetilnitrosamina , Fibrose , Rim/efeitos dos fármacos , Rim/metabolismo , Rim/patologia , Cirrose Hepática/induzido quimicamente , Cirrose Hepática/metabolismo , Masculino , Modelos Moleculares , Proteínas Serina-Treonina Quinases , Puromicina Aminonucleosídeo , Pirazóis/farmacocinética , Pirazóis/farmacologia , RNA Mensageiro/antagonistas & inibidores , RNA Mensageiro/biossíntese , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo I , Relação Estrutura-Atividade
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