RESUMO
Anthranilamide analogues such as 23 are potent and highly selective muscarinic M2 antagonists that also show good oral bioavailability and in vivo activity.
Assuntos
Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptor Muscarínico M2/antagonistas & inibidores , ortoaminobenzoatos/química , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Bioquímica/métodos , Disponibilidade Biológica , Células CHO , Cricetinae , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Antagonistas Muscarínicos/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In search of a backup M(2) muscarinic receptor antagonist to the previously reported compound 1, we discovered compound (+)-14, which showed superior oral efficacy in animal models. The improvement of oral efficacy was achieved by modulating both the molecular weight and lipophilicity of the lead compounds.
Assuntos
Autorreceptores/antagonistas & inibidores , Fármacos do Sistema Nervoso Central/síntese química , Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/metabolismo , Administração Oral , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Fármacos do Sistema Nervoso Central/química , Fármacos do Sistema Nervoso Central/farmacologia , Corpo Estriado/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Microdiálise , Conformação Molecular , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Receptor Muscarínico M2 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We previously reported the initial discovery of a novel class of stabilized benzylidene ketal M(2) receptor antagonists. This paper discusses new analogues consisting of benzamide modifications which not only improved M(2) receptor affinity and selectivity, but also enhanced the pharmacokinetic properties of the series. These changes led to the discovery of a highly potent and selective M(2) antagonist, which demonstrated in vivo efficacy and had good bioavailability in multiple species.
Assuntos
Benzamidas/química , Compostos de Benzilideno/química , Compostos de Benzilideno/farmacocinética , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/análise , Acetilcolina/biossíntese , Animais , Área Sob a Curva , Benzamidas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Microdiálise , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ratos , Receptores Muscarínicos/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of 2-(R)-methyl-substituted piperazines (e.g., 2) is described. They are potent M(2) selective ligands that have >100-fold selectivity versus the M(1) receptor. In the rat microdialysis assay, compound 14 showed significantly enchanced levels of acetylcholine after oral administration.