RESUMO
Fifteen new substituted adenines were synthesized as potential TLR7 agonists. These compounds, along with 9 previously reported compounds, were analyzed for TLR7 activity and for the selective stimulation of B cell proliferation. Several functionalized derivatives exhibit significant activity, suggesting their potential for use as vaccine adjuvants.
Assuntos
Adenina/análogos & derivados , Adjuvantes Imunológicos/síntese química , Receptor 7 Toll-Like/agonistas , Adenina/síntese química , Adenina/farmacologia , Adjuvantes Imunológicos/química , Adjuvantes Imunológicos/farmacologia , Amidas/síntese química , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Linfócitos B/citologia , Linfócitos B/efeitos dos fármacos , Linfócitos B/metabolismo , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Conformação Molecular , Receptor 7 Toll-Like/metabolismoRESUMO
Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists are of interest as vaccine adjuvants and cancer therapeutics. Therefore, development of new TLR7 agonists that can efficiently promote host immune responses without evoking side effects is of great importance. Here, we describe two new compounds, J4 and F4, which elicit intracellular signaling exclusively via TLR7. Interestingly, both J4 and F4 induced less cytokine secretion (IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-12p40, TNFα, and IL-12p70) from myeloid dendritic cells (mDCs) and monocytes than CL075 and R848; however, they all generated similar levels of phenotype maturation of antigen presenting cells (APCs), including plasmacytoid DCs. We further found that J4- and F4-induced APC activation was largely dependent on the activation of NF-κB and p38. Lastly, J4 and F4 could efficiently promote B cell proliferation and plasmablast differentiation as well as antigen-specific CD8(+) T cell responses in human in vitro. Therefore, these new TLR7 agonists could be employed to facilitate the development of new therapeutics and vaccine adjuvants against cancers and microbial infections.
Assuntos
Adenosina/análogos & derivados , Adjuvantes Imunológicos/farmacologia , Imunidade Celular/efeitos dos fármacos , Imunidade Humoral/efeitos dos fármacos , Receptor 7 Toll-Like/agonistas , Adenosina/química , Adenosina/farmacologia , Adjuvantes Imunológicos/química , Células Apresentadoras de Antígenos/efeitos dos fármacos , Células Apresentadoras de Antígenos/imunologia , Células Apresentadoras de Antígenos/metabolismo , Linfócitos B/efeitos dos fármacos , Linfócitos B/imunologia , Linfócitos B/metabolismo , Linfócitos T CD8-Positivos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T CD8-Positivos/imunologia , Linfócitos T CD8-Positivos/metabolismo , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Diferenciação Celular/imunologia , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas , Citocinas/imunologia , Citocinas/metabolismo , Células Dendríticas/efeitos dos fármacos , Células Dendríticas/imunologia , Células Dendríticas/metabolismo , Citometria de Fluxo , Células HEK293 , Humanos , Imunidade Celular/imunologia , Imunidade Humoral/imunologia , Mediadores da Inflamação/imunologia , Mediadores da Inflamação/metabolismo , Estrutura Molecular , Monócitos/efeitos dos fármacos , Monócitos/imunologia , Monócitos/metabolismo , NF-kappa B/imunologia , NF-kappa B/metabolismo , Receptor 7 Toll-Like/genética , Receptor 7 Toll-Like/metabolismoRESUMO
Protein conjugates of toll-like receptor 7 agonists have been shown to elicit powerful immune responses. In order to facilitate our studies in this area our group has developed efficient syntheses for a number of functionalized derivatives that retain immune stimulatory activity.
