O papel da metformina na sobrevida de pacientes com câncer de pulmão / The role of metformin on survival for lung cancer patients

Introdução: O carcinoma pulmonar (CP) constitui a principal causa de morte por câncer globalmente. O uso de drogas tradicionalmente não utilizadas em oncologia, mas com baixo custo, efeitos adversos limitados e mecanismos de ação antitumoral identificados constituem uma estratégia na busca de alternativas para melhorar a sobrevida de pacientes com CP. É nesse contexto que insere-se a metformina. Objetivo: Avaliar os efeitos do uso da metformina na sobrevida de pacientes com CP. Métodos: Esta tese é dividida em dois manuscritos. MANUSCRITO 1: Revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais (EObs) e ensaios clínicos randomizados (ECR) sobre os efeitos do uso da metformina na sobrevida por CP. Análises para sobrevida global (SG) em EObs foram estratificadas por estudos com e sem uso da abordagem tempo-dependente. Todos os estudos incluídos foram avaliados quanto à qualidade por meio do Índice de Qualidade de Downs e Black e quanto ao risco de vieses por meio do instrumento Cochrane Collaboration. MANUSCRITO 2: Estudo de coorte de base populacional com 22.324 pacientes com CP diagnosticados durante o período de 2005 a 2014 na Noruega, no qual foram estimadas as associações entre o uso pré e pós-diagnóstico da metformina e SG e sobrevida específica por CP. Resultados: MANUSCRITO 1: Dez EObS e quatro ECR foram identificados, incluindo, exclusivamente pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). Para EObS, o uso de metformina foi associado com melhora na SG para pacientes com CPNPC. Somente dois estudos observacionais utilizaram a análise tempo-dependente. Para esses estudos, uma hazard ratio (HR) maior foi encontrada (HR: 0.84; 95% CI: 0.79-0.88) em comparação aos EObs que não utilizaram a análise tempo-dependente (HR: 0.74; 95% CI: 0.60-0.91). EObS foram considerados de alta qualidade, com risco de viés vinculado à não aplicação da análise tempo-dependente. Meta-análises de ECR não evidenciaram benefício com o uso da metformina na SG (RR: 0.86; 95% CI: 0.68-1.08) e na progressão livre de doença (RR: 0.92; 95% CI: 0.77-1.10) de pacientes não diabéticos em estágio avançado de CPNPC. A qualidade dos ECR foi considerada heterogênea com fontes de vieses com potencial de alterar significativamente os resultados ou levantar dúvidas sobre os achados. MANUSCRITO 2: O uso pré e pós-diagnóstico de metformina foi associado com melhora na sobrevida específica por CP em pacientes com subtipo histológico de carcinoma epidermóide no estágio regional (uso prédiagnóstico: HR:0.67; 95% CI: 0.47-0.95; uso pós-diagnóstico: HR: 0.57; 95% CI: 0.38-0.86). Adicionalmente, os resultados do uso pós-diagnóstico da metformina evidenciaram benefício na SG e sobrevida específica por CP para todos os pacientes com CP (SG: HR: 0.87; 95% CI: 0.77-0.98; sobrevida específica por CP: HR: 0.83; 95% CI: 0.73-0.95). O benefício nas sobrevidas global e específica por CP também foi evidenciado na análise de dose acumulada do uso pós-diagnóstico da metformina. Conclusões: MANUSCRITO 1: A análise tempo-dependente deveria ser considerada uma estratégia apropriada para EObS com enfoque no uso da metformina para sobrevida de pacientes com CP e mais estudos utilizando essa abordagem são necessários. Futuros ECR bem desenhados metodologicamente são importantes para fornecer resultados mais consistentes para a associação entre o uso de metformina e a sobrevida por CP. MANUSCRITO 2: O uso de metformina foi associado com melhora na sobrevida, em especial na sobrevida específica por CP, para pacientes com subtipo histológico de carcinoma epidermóide no estágio regional. Entretanto, estudos prospectivos adicionais são necessários para elucidar o papel da metformina na sobrevida por CP.

Introduction: Lung cancer (LC) is the leading cause of cancer mortality globally. The use of drugs traditionally not administered in oncology, but with low cost, limited side effects and identified mechanisms of antitumor activities constitutes a strategy for reaching alternatives in order to improve LC survival. Objevtive: Evaluate the effects of metformin use on LC survival. Methods: This Ph.D thesis is divided into two manuscripts. MANUSCRIPT 1: Systematic review and meta-analysis of observational studies (OBs) and randomized clinical trials (RCTs) about the effects of metformin use on LC survival. Analyses for overall survival (OS) concerning OBs were stratified by studies with and without time-dependent approach. All included studies were evaluated regarding quality, according to Downs and Black Index, and for the risk of bias, using the Cochrane Collaboration Tool. MANUSCRIPT 2: Population-based study with 22,324 LC patients diagnosed from 2005 to 2014 in Norway in which associations for pre- and post-diagnostic metformin use with OS and LC-specific survival (LCSS) were estimated. Results: MANUSCRIPT 1: Ten OBs and four RCTs were identified whither only non-small cell lung cancer (NSCLC) patients were included. For OBs, metformin use was associated with improved OS for NSCLC patients. Only two studies used timedependent approach in which a higher ratio was found (HR: 0.84; 95% CI: 0.79-0.88) when compared with the non-use of the time-dependent analysis in eight studies (HR: 0.74; 95% CI: 0.60-0.91). OBs were classified as high quality but the risk of bias was unclear in eight OBs due to absence of the time-dependent analysis. For RCTs, metformin use was not beneficial for OS (RR: 0.86; 95% CI: 0.68-1.08) and neither for progression-free survival (RR: 0.92; 95% CI: 0.77-1.10) for non-diabetic NSCLC patients in advanced stage. Heterogeneous quality and sources of bias with the potential to alter significantly the results or raise doubts were identified in RCTs. MANUSCRIPT 2: The pre- and post-diagnostic metformin use was associated with improved LCSS for patients with histological subtype of squamous cell carcinoma in regional stage (prediagnostic metformin use: HR: 0.67; 95% CI: 0.47-0.95; post-diagnostic metformin use: HR: 0.57; 95% CI: 0.38-0.86). Additionally, the results of post-diagnostic metformin use showed benefit for OS and LCSS for all patients (OS: HR: 0.87; 95% CI: 0.77-0.98; LCSS: HR: 0.83; 95% CI: 0.73-0.95). The improvement on OS and LCSS was also evidenced in the analysis of cumulative dose of post-diagnostic metformin use. Conclusions: MANUSCRIPT 1: Time-dependent analysis should be considered as an appropriate strategy for OBs focused on the metformin use for LC patients survival and further studies applying this approach are required. More well-designed RCTs are needed to provide consistent results for the association between metformin use and LC survival. MANUSCRIPT 2: Metformin use was associated with improved survival, especially LCSS, for patients with squamous cell carcinoma in regional stage. Nonetheless, further prospective studies are required to clarify the role of metformin on LC survival.

Video-assisted thoracoscopic implantation of a diaphragmatic pacemaker in a child with tetraplegia: indications, technique, and results.

We report the case of a child with tetraplegia after cervical trauma, who subsequently underwent diaphragmatic pacemaker implantation. We reviewed the major indications for diaphragmatic pacing and the types of devices employed. We highlight the unequivocal benefit of diaphragmatic pacing in the social and educational reintegration of individuals with tetraplegia.

Relatamos o caso de uma criança tetraplégica após trauma cervical que foi posteriormente submetida a implante de marca-passo diafragmático. Revisamos as principais indicações da estimulação diafragmática e os tipos de dispositivos empregados, assim como apontamos o inequívoco benefício da reinserção socioeducacional desses indivíduos na sociedade.

Video-assisted thoracoscopic implantation of a diaphragmatic pacemaker in a child with tetraplegia: indications, technique, and results / Implante de marca-passo diafragmático por videotoracoscopia em criança com tetraplegia: indicações, técnica e resultados

We report the case of a child with tetraplegia after cervical trauma, who subsequently underwent diaphragmatic pacemaker implantation. We reviewed the major indications for diaphragmatic pacing and the types of devices employed. We highlight the unequivocal benefit of diaphragmatic pacing in the social and educational reintegration of individuals with tetraplegia.

Relatamos o caso de uma criança tetraplégica após trauma cervical que foi posteriormente submetida a implante de marca-passo diafragmático. Revisamos as principais indicações da estimulação diafragmática e os tipos de dispositivos empregados, assim como apontamos o inequívoco benefício da reinserção socioeducacional desses indivíduos na sociedade.

Joint use of cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy for the evaluation of mediastinal lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of the joint use of cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy for the sampling of mediastinal lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and candidates for pulmonary resection. METHODS: Sixty-two patients diagnosed with NSCLC were submitted to cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy. The samples obtained (from paratracheal chains, anterior and posterior subcarinal chains, paraesophageal chains and pulmonary ligament) were submitted to frozen section analysis. The following variables were also evaluated: age; gender; weight loss; diagnostic method; tomographic findings; histological type; staging; and location and size of the primary tumor. RESULTS: In 11 patients, mediastinoscopy showed no involvement of the subcarinal chain, whereas such involvement was identified when video-assisted thoracoscopy was used: positive predictive value = 88.89% (95% CI: 51.75-99.72); negative predictive value = 94.34% (95% CI: 84.34-98.82); prevalence = 17.74% (95% CI: 9.2-29.53); sensitivity = 72.73% (95% CI: 39.03-93.98); and specificity = 98.77% (95% CI: 93.31-99.97). In 60% of the patients with involvement of the posterior subcarinal chain, the primary tumor was in the right inferior lobe. (p = 0.029) CONCLUSIONS: The joint use of cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy for the evaluation of posterior mediastinal lymph nodes proved to be an efficacious method. When there is no access to posterior chains by means of ultrasound with transbronchial or transesophageal biopsy, which dispenses with general anesthesia, this should be the method of choice for the correct evaluation of mediastinal lymph nodes in patients with NSCLC.

Utilização conjunta de mediastinoscopia cervical e videotoracoscopia para a avaliação linfática mediastinal em pacientes com carcinoma de pulmão não-pequenas células / Joint use of cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy for the evaluation of mediastinal lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer

OBJETIVO: Avaliar a eficácia da utilização conjunta de mediastinoscopia cervical e videotoracoscopia para a amostragem linfonodal mediastinal em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) candidatos à ressecção pulmonar. MÉTODOS: Uma amostra de 62 pacientes com diagnóstico de CPNPC foi submetida à mediastinoscopia cervical e à videotoracoscopia. As amostras obtidas (das cadeias paratraqueais, cadeia subcarinal anterior e posterior, cadeias paraesofágicas e ligamento pulmonar) foram submetidas a exame de congelação. Foram também avaliadas as seguintes variáveis: idade, sexo, perda ponderal, método diagnóstico, achados tomográficos, tipo histológico, estadiamento, localização e tamanho do tumor primário. RESULTADOS: Em 11 pacientes, a mediastinoscopia não apresentou comprometimento da cadeia subcarinal, enquanto esse envolvimento foi detectado na videotoracoscopia: valor preditivo positivo = 88,89 por cento (IC95 por cento: 51,75-99,72); valor preditivo negativo = 94,34 por cento (IC95 por cento: 84,34-98,82); prevalência = 17,74 por cento (IC95 por cento: 9,2-29,53); sensibilidade = 72,73 por cento (IC95 por cento: 39,03-93,98); e especificidade = 98,77 por cento (IC95 por cento: 93,31-99,97). Em 60 por cento dos pacientes com comprometimento da porção posterior da cadeia subcarinal, o tumor primário estava no lobo inferior direito (p = 0,029). CONCLUSÕES: A utilização conjunta da mediastinoscopia cervical e videotoracoscopia para avaliação linfática mediastinal posterior se mostrou um método eficaz. Quando o acesso às cadeias posteriores não for possível através de ultrassom com biópsia transbrônquica ou transesofágica, que prescinde de anestesia geral, esse deve ser o método de escolha para a correta avaliação linfática mediastinal em pacientes com CPNPC.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of the joint use of cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy for the sampling of mediastinal lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and candidates for pulmonary resection. METHODS: Sixty-two patients diagnosed with NSCLC were submitted to cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy. The samples obtained (from paratracheal chains, anterior and posterior subcarinal chains, paraesophageal chains and pulmonary ligament) were submitted to frozen section analysis. The following variables were also evaluated: age; gender; weight loss; diagnostic method; tomographic findings; histological type; staging; and location and size of the primary tumor. RESULTS: In 11 patients, mediastinoscopy showed no involvement of the subcarinal chain, whereas such involvement was identified when video-assisted thoracoscopy was used: positive predictive value = 88.89 percent (95 percent CI: 51.75-99.72); negative predictive value = 94.34 percent (95 percent CI: 84.34-98.82); prevalence = 17.74 percent (95 percent CI: 9.2-29.53); sensitivity = 72.73 percent (95 percent CI: 39.03-93.98); and specificity = 98.77 percent (95 percent CI: 93.31-99.97). In 60 percent of the patients with involvement of the posterior subcarinal chain, the primary tumor was in the right inferior lobe. (p = 0.029) CONCLUSIONS: The joint use of cervical mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy for the evaluation of posterior mediastinal lymph nodes proved to be an efficacious method. When there is no access to posterior chains by means of ultrasound with transbronchial or transesophageal biopsy, which dispenses with general anesthesia, this should be the method of choice for the correct evaluation of mediastinal lymph nodes in patients with NSCLC.

Extralobar pulmonary sequestration with hemothorax secondary to pulmonary infarction.

Pulmonary sequestration is an uncommon condition that accounts for 0.5-6% of all pulmonary malformations and is typically diagnosed in childhood. Of the two forms of pulmonary sequestration, intralobar and extralobar, the latter is less frequently encountered. The current report describes the case of a 32-year-old female patient with chest and abdominal pain. Imaging (chest X-rays and CT scans of the chest) revealed consolidation and pleural effusion. The initial thoracocentesis revealed hemothorax. Subsequent diagnostic video-assisted thoracoscopy revealed extralobar pulmonary sequestration. Consequently, the therapeutic decision was to make the conversion to thoracotomy in order to resect the lesion and safely ligate the intercostal vascular pedicle.

Sequestro extralobar com hemotórax secundário a infarto pulmonar / Extralobar pulmonary sequestration with hemothorax secondary to pulmonary infarction

O sequestro pulmonar é uma malformação incomum, representando 0,5-6 por cento de todas as malformações pulmonares, sendo geralmente diagnosticado na infância. Dos dois tipos de sequestro pulmonar, intralobar e extralobar, este último é o menos freqüente. O presente relato descreve o caso de um paciente do sexo feminino, de 32 anos, com quadro de dor toracoabdominal e achados de radiografia e TC de tórax revelando consolidação e derrame pleural. A conduta inicial com toracocentese evidenciou hemotórax. A seqüência diagnóstica através da videotoracoscopia permitiu o diagnóstico de sequestro extralobar e a consequente conduta de conversão para toracotomia para ressecção da lesão com ligadura segura do pedículo vascular intercostal.

Pulmonary sequestration is an uncommon condition that accounts for 0.5-6 percent of all pulmonary malformations and is typically diagnosed in childhood. Of the two forms of pulmonary sequestration, intralobar and extralobar, the latter is less frequently encountered. The current report describes the case of a 32-year-old female patient with chest and abdominal pain. Imaging (chest X-rays and CT scans of the chest) revealed consolidation and pleural effusion. The initial thoracocentesis revealed hemothorax. Subsequent diagnostic video-assisted thoracoscopy revealed extralobar pulmonary sequestration. Consequently, the therapeutic decision was to make the conversion to thoracotomy in order to resect the lesion and safely ligate the intercostal vascular pedicle.