RESUMO
Modifications to the sugar portion of C-aryl glycoside sodium glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors were explored, including systematic deletion and modification of each of the glycoside hydroxyl groups. Based on results showing activity to be quite tolerant of structural change at the C-5 position, a series of novel C-5 spiro analogues was prepared. Some of these analogues exhibit low nanomolar potency versus SGLT2 and promote urinary glucose excretion (UGE) in rats. However, due to sub-optimal pharmacokinetic parameters (in particular half-life), predicted human doses did not meet criteria for further advancement.
Assuntos
Glicosídeos/química , Hipoglicemiantes/química , Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose , Compostos de Espiro/química , Animais , Ciclização , Glicosídeos/síntese química , Glicosídeos/farmacocinética , Humanos , Hipoglicemiantes/síntese química , Hipoglicemiantes/farmacocinética , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Transportador 2 de Glucose-Sódio/metabolismoRESUMO
Synthesis of a number of bicyclic five-membered ring derivatives of gabapentin led to the identification of two compounds, (-)-(11A) and (20A) which both had an excellent level of potency against alpha(2)delta and were profiled in an in vivo model of neuropathic pain.
Assuntos
Aminas/síntese química , Aminoácidos/síntese química , Compostos Bicíclicos com Pontes/síntese química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/síntese química , Ácido gama-Aminobutírico/síntese química , Aminas/química , Aminas/farmacocinética , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacocinética , Animais , Barreira Hematoencefálica/metabolismo , Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacocinética , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Gabapentina , Neuralgia/tratamento farmacológico , Medição da Dor , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ácido gama-Aminobutírico/química , Ácido gama-Aminobutírico/farmacocinéticaRESUMO
This paper reports the synthesis and biological activity of a novel series of aryl-morpholine dopamine receptor agonists. Several compounds show high levels of functional selectivity for the D3 over the D2 dopamine receptor. Compound 26 has >1000-fold functional selectivity and has been successfully progressed in vivo using an intranasal delivery route.