OCTN genes: Susceptibility genes for autoimmune diseases?

El estudio genético de las enfermedades autoinmunes de basepoligénica (artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal,etc) ha evolucionado desde la identificación, mediante estudiosde ligamiento, de regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad,a la identificación dentro de esas zonas, mediante estudiosde asociación, de las variantes concretas en genes específicosque están molecularmente relacionadas con la predisposición incrementadaa la enfermedad. Una de las regiones que ha atraído másinterés es 5q31, ligada a enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedadesalérgicas, puesto que en dicha región se encuentran losgenes de importantes citocinas como IL4, IL5 e IL13. Un resultadosorprendente de los estudios de asociación que se hicieron acontinuación, es que tanto en la enfermedad de Crohn como en laartritis reumatoide, los genes responsables presentes en la regiónresultaron ser, no esos genes de citocinas, sino dos transportadoresde cationes orgánicos, OCTN1 y OCTN2, codificados por losgenes SLC22A4 y SLC22A5, respectivamente, y para los que nadiehabía anticipado una función relevante en el sistema inmune. Enlos últimos dos años ha existido un animado debate en la literaturainmunogenética acerca de si realmente esos genes son los auténticamenteresponsables de la enfermedad, o si simplemente sonarrastrados pasivamente en el cromosoma 5, por desequilibrio deligamiento, con la variante etiológica, que aún permanecería poridentificar. En la presente revisión, pretendemos dar un breve panoramadel estado de la cuestión

Genetic studies in polygenic autoimmune diseases (Rheumatoidarthritis, inflammatory bowel disease, etc) have movedfrom identifying by linkage studies those genomic regions involvedin susceptibility, to the precise ascertainment of specificvariants molecularly related to the disease by association studies.One of the regions which attracted more attention is 5q31, linkedto inflammatory bowel and allergic diseases because it harboursthe cytokine-cluster comprising IL4, IL5 and IL13, among others.A surprising result of subsequent association studies, both inCrohn’s disease and in rheumatoid arthritis, was that the susceptibilitygenes in that region turned out to be, not any of thecytokine genes, but two organic cation transporters, OCTN1 andOCTN2 coded by the SLC22A4 and SLC22A5 genes respectively,not previously anticipated as relevant for the immune response.During the last two years there has been a lively debate in theimmunogenetic literature on whether these genes are truly responsibleof the increased susceptibility to the disease, or they aresimply passively carried on chromosome 5q31 by linkage disequilibriumwith an as-yet-unknown etiologic variant. In the presentreview, we aim at offering a brief glance of the current statusin this field

Polimorfismos del gen de la IL-10 y su relación con los diferentes fenotipos de la colitis ulcerosa / Polymorphisms in the interleukin-10 gene and relation to phenotype in patients with ulcerative colitis

Introducción y objetivo: el gen de la interleuquina 10 (IL-10) tiene un papel clave en la regulación de la inflamación intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal. Recientemente hemos descubierto que dos polimorfismos del gen de la IL-10, el microsatélite IL-10.G14 y ser homocigoto –1082G (guanina en la posición 1082 del gen promotor de la IL-10) son marcadores de susceptibilidad para padecer colitis ulcerosa (CU). No existen datos que demuestren si estos polimorfismos de la IL-10 se correlacionan con las características fenotípicas de la CU. En este trabajo se estudia la relación entre estos polimorfismos del gen de la IL-10 y las diferentes características fenotípicas de la CU. Material y métodos: se estudió una cohorte de 215 pacientes españoles no emparentados que son atendidos habitualmente en la consulta de un único centro hospitalario. Todos los pacientes fueron rigurosamente fenotipados y seguidos clínicamente durante al menos 3 años (tiempo medio de seguimiento 11,8 años). El fenotipaje se realizó antes de conocer el genotipo de los pacientes. El genotipaje se realizó según las técnicas habituales de reacción en cadena de la polimerasa. Resultados: se incluyeron 129 (60%) hombres y 89 (40%) mujeres. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 38 años, rango (8-83). La extensión de la CU fue colitis izquierda en 127 (59,1%) pacientes y extensa en 88 (40,9%). Ninguna de la svariables fenotípicas estudiadas se asoció con la presencia o ausencia de los polimorfismos (microsatélite IL10G14 y homocigoto para el alelo –1082G) relacionados con la susceptibilidad a sufrir CU. Conclusiones: en la población española del área de Madrid, los pacientes con CU que son portadores del microsatélite IL10G14 y/o homocigotos –1082G del gen promotor de la IL-10 no se correlacionan con ninguna característica fenotípica de la enfermedad

Background and objectives: interleukin-10 (IL-10) has a key role in regulating mucosal inflammation in inflammatory bowel disease. In our population of Spanish ulcerative colitis (UC) patients, we have previously demostrated that two polymorphisms (IL-10.G14 microsatellite allele and homozygous for the -1082G alelle (guanine at position –1082)) in the IL-10 gene were susceptibility markers for disease. No data exist regarding the relationship of these IL-10 polymorphims with phenotypic subpopulations in UC. Therefore, this study sought to examine the contribution of IL-10 polymorphims to phenotypical variability in UC. Material and methods: a cohort of 215 Spanish unrelated patients with UC recruited in a single center was studied. All patients were rigorously phenotyped and followed for at least 3 years (mean time: 11.8 years). The clinical phenotype was established before genotyping. Genotyping was performed using polymerase chain reaction (PCR) assays. Results: patiens with UC included 129 (60%) men and 89 (40%) women. Mean age at diagnosis was 38 years, with a range of 8-83. Disease extent included 127 (59.1%) left-side patients and 88 (40.9%) extensive patients. Neither UC phenotype variable was associated with the presence of susceptibility polymorphims (10G14 microsatellite and –1082G alelle). Conclusions: in Madrid’s Spanish population of UC patients, the carrying of the ILG14 microsatellite or -1082G polymorphism in the IL-10 gene was not associated with phenotype of disease

Mutaciones C282Y y H63D del gen HFE en pacientes con hepatopatía alcohólica avanzada / C282Y and H63D mutations of HFE gene in patients with advanced alcoholic liver disease

Objetivo: examinar la hipótesis de que el estado heterocigoto para las mutaciones del gen HFE involucradas en la patogenia de la hemocromatosis, que puede originar un incremento del contenido hepático de hierro, potencia el daño hepático inducido por el consumo excesivo y prolongado de etanol. Pacientes y métodos: se identificaron las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE, mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) sobre ADN genómico leucocitario, en 125 pacientes consecutivos diagnosticados de hepatopatía alcohólica avanzada (109 varones, edad media 54 años, DE 11) y en 181 controles sanos. Todos los sujetos eran de raza caucasoide y nacionalidad española. Resultados (casos/controles): 1. Distribución genotípica: a) mutación C282Y: ningún homocigoto, 10/23 heterocigotos, 115/158 normales (p = 0,60); b) mutación H63D: 9/5 homocigotos, 46/52 heterocigotos, 70/124 normales (Chi cuadrado 6,51, p=0,039). 2. Frecuencias alélicas: a) mutación C282Y: normales 240/339, mutados 10/23 (p=0,21); b) mutación H63D: normales 186/300, mutados 64/62 (odds ratio 1,66, 95 por ciento IC 1,10-2,52, p=0,011).Conclusiones: nuestros resultados sugieren que la mutación H63D, pero no la mutación C282Y, del gen HFE es un indicador de riesgo para el desarrollo de hepatopatía alcohólica avanzada (AU)