The role of regulatory T cells in the acquisition of tolerance to food allergens in children

Food allergy is a pathological immune reaction that identifies certain harmless food proteins, usually tolerated by the majority of the people, as a threat. The prevalence of these food allergies is increasing worldwide and currently affects 8% of children. Exacerbated reactions to milk, egg and peanut are the most frequent in the pediatric population. It is well known that allergic diseases are a type 2 T-helper (Th2) immune response, characterized by the elevated production of IgE antibodies. However, little is known about the immune mechanisms responsible for the development of clinical tolerance toward food allergens. Recent studies have suggested the key role of regulatory T cells (Tregs) in controlling allergic inflammation. In this review, we discuss the importance of Tregs in the pathogenesis of food allergy and the acquisition of oral tolerance in children. Further investigation in this area will be crucial for the identification of predictive markers and the development of new therapies, which will represent a clinical and social benefit for these allergic diseases

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The role of regulatory T cells in the acquisition of tolerance to food allergens in children.

Food allergy is a pathological immune reaction that identifies certain harmless food proteins, usually tolerated by the majority of the people, as a threat. The prevalence of these food allergies is increasing worldwide and currently affects 8% of children. Exacerbated reactions to milk, egg and peanut are the most frequent in the pediatric population. It is well known that allergic diseases are a type 2 T-helper (Th2) immune response, characterized by the elevated production of IgE antibodies. However, little is known about the immune mechanisms responsible for the development of clinical tolerance toward food allergens. Recent studies have suggested the key role of regulatory T cells (Tregs) in controlling allergic inflammation. In this review, we discuss the importance of Tregs in the pathogenesis of food allergy and the acquisition of oral tolerance in children. Further investigation in this area will be crucial for the identification of predictive markers and the development of new therapies, which will represent a clinical and social benefit for these allergic diseases.

Specific patterns of CD4-associated immunosenescence in vertically HIV-infected subjects.

Vertical transmission of human immunodeficiency virus (HIV) represents an important world-wide health problem although the incidence in developed countries has been drastically reduced by the extensive use of highly active antiretroviral therapy. Vertically HIV-infected subjects have been exposed to the virus during the maturation of their immune systems and have suffered a persistent chronic activation throughout their lifetime; the consequences of this situation for their immune system are not fully understood. The objective of this study was to analyse immunosenescence-related parameters in different CD4 T-cell subsets. Fifty-seven vertically HIV-infected subjects and 32 age-matched healthy subjects were studied. Activation (HLA(-) DR(+) ), senescence (CD28(-) CD57(+) ) and proliferation (Ki67(+) ) were analysed on different CD4 T-cell subsets: naive (CD45RA(+) CD27(+) ), memory (CD45RO(+) CD27(+) ), effector memory (CD45RO(+) CD27(-) ) and effector memory RA (CD45RA(+) CD27(-) ). Compared with healthy subjects, vertically HIV-infected subjects showed increased naive and memory CD4 T-cell frequencies (p 0.035 and p 0.010, respectively) but similar frequencies of both effector subsets. Whereas naive CD4 T cells were not further altered, memory CD4 T cells presented increased levels of senescence and proliferation markers (p <0.001), effector memory CD4 T cells presented increased levels of activation, senescence and proliferation markers (p <0.001) and effector memory RA CD4 T cells presented increased levels of activation and senescence (p <0.001) compared with healthy subjects. Despite long periods of infection, vertically HIV-infected subjects show specific patterns of immunosenescence, revealing a preserved CD4 T-cell homeostasis for subset differentiation and distribution. Nevertheless, excepting the naive subpopulation, all subsets experienced some immunosenescence, pointing to uncertain consequences of the future aging process in these subjects.

Repoblación inmune en niños con anomalía de DiGeorge / Immunological reconstitution inchildren with DiGeorge anomaly

El síndrome de DiGeorge es un defecto heterogéneo relacionado con una embriogénesis anormal de la tercera y la cuarta bolsa faríngea. Los pacientes con esta anomalía suelen presentar alteraciones en el timo, que conducen, en muchos casos,a una deficiencia en la respuesta de las células T, así como a alteraciones cardiacas, hipocalcemia, hipoparatiroidismo, dimorfismo facial y retraso psicomotor. En la mayorfa de los casos, se ha identificado como responsable de esta anomalía la deleción 22q11.2, que comprende genes como el UFD1L ,TBX1y CRKL que se muestran como firmes candidatos a estar asociados con esta enfermedad. Sin embargo, existe una gran variabilidad en las alteraciones que aparecen en los distintos individuos con esta alteración cromosómica. La gravedad de la inmunodeficiencia observada en estos pacientes varia entre una función de células T similar a la de los individuos sanos a una ausencia total de células T en circulación. En estos casos de anomalía de DiGeorge completa, se ha demostrado que distintos tratamientos como el trasplante de médula ósea, de tejido tímico e incluso la infusión de células mononucleares de sangre periférica pueden reconstituir de forma eficaz el sistema inmunitario ofreciendo una protección frente a las infecciones oportunistas que pueden sufrir estos individuos inmunodeficientes

DiGeorge syndrome is a heterogeneous condition associated with an abnormal embryogenesis of the third and fourth pharyngeal pouches, which usually affects the thymus, in manycases, leading to impaired T-cell response. It can algo be associated with cardiac defects, hypocalcemia, hypoparathyroidism, facial dysmorphism and psychomotor retardation. In most cases, it is attributed to a deletion of 22q11.2, which includes genes like UFD1L , TXB1 and CRKL which are very probably associated with the disease. However, the anomalies produced by this chromosomal alteration very widely from one individual to another. The severity of the immunodeficiency observed in these patients ranges from a T-cell function similar to that of normal individuals to a total absence of circulating T-cells. In these cases of complete DiGeorge syndrome, different approaches such as bone marrow or thymic tissue transplantation, or even peripheral blood mononuclear cell infusion, have been shown to effectively reconstitute the immune system, providing protection against the opportunistic infections to which these immunodeficient patients may be subjected

Immune reconstitution in HIV-infected children on antiretroviral therapy

La infección VIH conduce a una depleción severa de células TCD4+, alteraciones del fenotipo de las subpoblaciones linfocitarias,disminución de la función tímica que a su vez produce un deterioro progresivo de la función inmunitaria. La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha disminuido la progresión clínica, suprime la carga viral (CV) e incrementa las células TCD4+ en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, los niños en TARGA suelen tener CV más elevada y peor respuesta virológica que en adultos. No obstante, en los niños infectados por el VIH con bajos valores de células T CD4+, la TARGA produce un aumento consistente de células T CD4+ y de los llamados T-cell rearrangement excision circles (TRECs). Estos resultados indican que la recuperación de la función tímica juega un papel clave en la reconstitución inmunitaria de los niños con VIH. Entre las citocinas identificadas como posibles reguladoras de la timopoyesis, la IL-7 puede jugar un papel esencial.La IL-7 participa en la diferenciación de los timocitos a células Tvirgen maduras en el timo que posteriormente salen a sangre periférica.Varios trabajos han demostrado la correlación inversa entre niveles plasmáticos de IL-7 y las células T CD4+. Por consiguiente, el aumento de IL-7 se ha propuesto como una respuesta homeostática a la depleción de células T CD4+. También se ha comprobado una inhibición de la timopoyesis por cepas virales X4 independientemente de la edad debido a la capacidad de las cepas X4 de infectar a los timocitos.Sin embargo se ha demostrado que la TARGA disminuye el número de aislados virales con fenotipo X4 en los niños con VIH. Enconclusión, la TARGA ha mostrado ser eficaz disminuyendo la CV y aumentando el número de células T CD4+, proceso que depende de la función tímica y estaría regulado por IL-7 (AU)

HIV-infection leads to a severe depletion of CD4+ T-cells, phenotypicalterations of T-cell subsets and a decline in thymic function,which in turn produces a progressive impairment of the immune function.The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART)decreased mortality rates in HIV-infection, and proved to be effective in suppressing plasma viral loads (VL) and increasing CD4+ T-cellcounts in children. However, children receiving treatment usually have higher VL and lower virological response rates than adults. But after severe depletion of T-cells, HAART results in a consistent increase in CD4+ T-cell counts and T-cell rearrangement excision circles(TREC) levels in young HIV-infected patients. These findings indicate that recovery of thymic function is a pivotal event in immunere constitution. Among the cytokines and hormones identified as possible regulators of thymopoiesis, IL-7 may play an essential role. IL-7 has been shown to take part in the differentiation of thymocytes intomature T-cells that will leave the thymus and move to the periphery.Several studies have reported higher plasma IL-7 levels in HIVpatients, which inversely correlate with CD4+ T-cell counts. The increaseof IL-7 has therefore been suggested to be a homeostatic response to T-cell depletion. Furthermore, thymopoiesis is inhibited by X4strains, independent of the age of the infected person. This could be due to the capacity of X4 strains to infect thymocytes. However,HAART produces a decrease in the amount of X4 strain isolates inHIV-infected children. In conclusion, HAART has shown to be effective in decreasing VL and increasing the immune function of CD4+ Tcells. This process is dependent on the function of the thymus as well as the homeostatic mechanisms of IL-7 (AU)

Immune reconstitution in HIV-infected children on antiretroviral therapy

La infección VIH conduce a una depleción severa de células TCD4+, alteraciones del fenotipo de las subpoblaciones linfocitarias,disminución de la función tímica que a su vez produce un deterioroprogresivo de la función inmunitaria. La introducción de la terapiaantirretroviral de gran actividad (TARGA) ha disminuido la progresiónclínica, suprime la carga viral (CV) e incrementa las células TCD4+ en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, los niños enTARGA suelen tener CV más elevada y peor respuesta virológica queen adultos. No obstante, en los niños infectados por el VIH con bajosvalores de células T CD4+, la TARGA produce un aumento consistentede células T CD4+ y de los llamados T-cell rearrangement excisioncircles (TRECs). Estos resultados indican que la recuperación dela función tímica juega un papel clave en la reconstitución inmunitariade los niños con VIH. Entre las citocinas identificadas como posiblesreguladoras de la timopoyesis, la IL-7 puede jugar un papel esencial.La IL-7 participa en la diferenciación de los timocitos a células Tvirgen maduras en el timo que posteriormente salen a sangre periférica.Varios trabajos han demostrado la correlación inversa entre nivelesplasmáticos de IL-7 y las células T CD4+. Por consiguiente, elaumento de IL-7 se ha propuesto como una respuesta homeostáticaa la depleción de células T CD4+. También se ha comprobado unainhibición de la timopoyesis por cepas virales X4 independientementede la edad debido a la capacidad de las cepas X4 de infectar a los timocitos.Sin embargo se ha demostrado que la TARGA disminuye elnúmero de aislados virales con fenotipo X4 en los niños con VIH. Enconclusión, la TARGA ha mostrado ser eficaz disminuyendo la CV yaumentando el número de células T CD4+, proceso que depende dela función tímica y estaría regulado por IL-7

HIV-infection leads to a severe depletion of CD4+ T-cells, phenotypicalterations of T-cell subsets and a decline in thymic function,which in turn produces a progressive impairment of the immune function.The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART)decreased mortality rates in HIV-infection, and proved to be effectivein suppressing plasma viral loads (VL) and increasing CD4+ T-cellcounts in children. However, children receiving treatment usuallyhave higher VL and lower virological response rates than adults. Butafter severe depletion of T-cells, HAART results in a consistent increasein CD4+ T-cell counts and T-cell rearrangement excision circles(TREC) levels in young HIV-infected patients. These findings indicatethat recovery of thymic function is a pivotal event in immunereconstitution. Among the cytokines and hormones identified as possibleregulators of thymopoiesis, IL-7 may play an essential role. IL-7 has been shown to take part in the differentiation of thymocytes intomature T-cells that will leave the thymus and move to the periphery.Several studies have reported higher plasma IL-7 levels in HIVpatients, which inversely correlate with CD4+ T-cell counts. The increaseof IL-7 has therefore been suggested to be a homeostatic responseto T-cell depletion. Furthermore, thymopoiesis is inhibited by X4strains, independent of the age of the infected person. This could bedue to the capacity of X4 strains to infect thymocytes. However,HAART produces a decrease in the amount of X4 strain isolates inHIV-infected children. In conclusion, HAART has shown to be effectivein decreasing VL and increasing the immune function of CD4+ Tcells. This process is dependent on the function of the thymus as wellas the homeostatic mechanisms of IL-7

Factores genéticos de riesgo relacionados con la enfermedad pulmonar del recién nacido / Genetics markers of risk for respiratory distrees in newborn

Las causas de distrés respiratorio en el neonato son muy diversas: hay factores nutricionales e inflamatorios y trastornos del desarrollo embrionario que pueden contribuir al problema; pero en los últimos años ha cobrado importancia la consideración de los factores genéticos de riesgo. Entre las causas genéticas de distrés respiratorio, la mejor documentada es el déficit hereditario de la proteína del surfactante pulmonar SPB, que da lugar a un fracaso respiratorio agudo, crónico y potencialmente irreversible. La disponibilidad de marcadores genéticos de utilidad clínica para evaluar el riesgo de distrés respiratorio en el neonato permitirá el desarrollo de estrategias racionales para el tratamiento pulmonar y la posibilidad de ofrecer consejo genético a las familias de riesgo (AU)

Reconstitución inmunológica en la infección pediátrica por VIH-1 / Immunological reconstitution in HIV-infected children

El objetivo era poner a punto una técnica de cuantificación en tiempo real del número de TRECs. Cuando se produce el reordenamiento de los genes que dan lugar al receptor del linfocito T (TCR), se produce la deleción de unos fragmentos denominados círculos de reordenamiento del TCR (TRECs) Cque son excelentes marcadores de las células T formadas recientemente en el timo. Mediante la cuantificación, por PCR en tiempo real, de estos marcadores se puede estudiar la producción de nuevas células T y, por tanto, la funcionalidad del timo. Dado que el timo conserva toda su funcionalidad en el niño, se realizó un estudio en 8 niños infectados verticalmente por el VIII-1 con el objetivo de estudiar el efecto de la infección por este virus en la producción de células T nuevas y analizar si la disminución de la carga viral por efecto de los tratamientos antirretrovirales conducía a una recuperación en la función del timo que permitiese la reconstitución inmunológica. Los resultados muestran que los niños infectados por el VIH-1 presentan una menor producción de células T nuevas que los niños no infectados, y que la disminución drástica de la carga viral por efecto del tratamiento conduce a una recuperación en la producción de estas células. Además, se ha comprobado que el aumento en el porcentaje de linfocitos CD4, que se produce tras el tratamiento, en los niños no se debe a una redistribución o expansión periférica, sino que responde a una mayor producción de células T nuevas por parte del timo. Estos datos sugieren claramente que la disminución de la carga viral en niños que conservan la funcionalidad del timo conduce a la reconstitución de la población de linfocitos T CD4. El trabajo en este laboratorio está subvencionado por ayudas del Fondos de Investigación Sanitaria (FIS-00/0207), Bristol-Myers Company, Fundación para la Investigación y Prevención del SIDA (FIPSE 3008/99), El Programa Nacional de Salud (SAF 99-0022) y La Comunidad de Madrid. R. Correa dispone de una BEFI del FIS 99/9176 (AU)