RESUMO
The synthesis of the title compounds was carried out by reacting dicarboxylic acid chlorides with oximes in the presence of excess triethylamine. Disubstituted malonyl chlorides gave 2-alkenyl-4,4-dialkyl-3,5-isoxazolidinediones (8a-f) and 2,2'-ethylidene-bis[4,4-dialkyl-3,5-isoxazolidinedione]s (9a-f). Compounds 9 were formed from 8 and its N-unsubstituted 3,5-isoxazolidinedione decomposition product. Phthaloyl chlorides reacted with acetone oxime to yield 3-(1-methylethenyl)-1H-2,3-benzoxazine-1,4(3H)-diones (16a-e). Products 16 spontaneously decomposed to give N-unsubstituted 1H-2,3-benzoxazine-1,4(3H)-diones (17a-e) at rates that were dependent on temperature and solvent. Kinetic studies showed that two of the compounds decomposed by zero-order kinetics under neutral conditions. Butanedioyl chloride did not produce a cyclic product.
Assuntos
Benzoxazinas/síntese química , Cloretos/química , Ácidos Dicarboxílicos/química , Oxazolidinonas/síntese química , Oximas/química , Quinazolinas/síntese química , Benzoxazinas/química , Estrutura Molecular , Oxazolidinonas/química , Quinazolinas/químicaRESUMO
Potent inhibitors of PLK1 with acceptable solubility, mouse iv clearance, and reduced CYP450 inhibition were identified. Drug-like properties were improved using a heteroaryl ring as a functional handle for manipulation of inhibitors' physiochemical and DMPK properties.
Assuntos
Amidas/química , Antineoplásicos/química , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Sítios de Ligação , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Simulação por Computador , Inibidores das Enzimas do Citocromo P-450 , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Humanos , Injeções Intravenosas , Camundongos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/química , Quinase 1 Polo-LikeRESUMO
A series of thiophene PLK1 inhibitors was optimized for increased solubility and reduced protein binding through the appendage of basic amine functionality. Interesting selectivity between PLK1 and PLK3 was also obtained through these modifications.
Assuntos
Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Química Farmacêutica/métodos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Tiofenos/química , Ciclo Celular , Proteínas de Ciclo Celular/química , Linhagem Celular Tumoral , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Mitose , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas/química , Solubilidade , Proteínas Supressoras de Tumor , Quinase 1 Polo-LikeRESUMO
The discovery and development of a series of thiophenes as potent and selective inhibitors of PLK is described. Identification and characterization of 2, a useful in vitro PLK inhibitor tool compound, is also presented.
Assuntos
Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Química Farmacêutica/métodos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Tiofenos/antagonistas & inibidores , Animais , Ciclo Celular , Proteínas de Ciclo Celular/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Mitose , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Proteínas Serina-Treonina Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas/química , Tiofenos/química , Quinase 1 Polo-LikeRESUMO
Inhibition of the vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling pathway has emerged as one of the most promising new approaches for cancer therapy. We describe herein the key steps starting from an initial screening hit leading to the discovery of pazopanib, N(4)-(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)-N(4)-methyl-N(2)-(4-methyl-3-sulfonamidophenyl)-2,4-pyrimidinediamine, a potent pan-VEGF receptor (VEGFR) inhibitor under clinical development for renal-cell cancer and other solid tumors.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Animais , Células Cultivadas , Cristalografia por Raios X , Inibidores das Enzimas do Citocromo P-450 , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Humanos , Indazóis , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Isoenzimas/metabolismo , Camundongos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Neoplasias/irrigação sanguínea , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/enzimologia , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirimidinas/uso terapêutico , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/química , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo , Sulfonamidas/uso terapêutico , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Optimization of P1-substituted pyrrolidinone based HIV protease inhibitors has yielded analogs with very potent antiviral activity.
