RESUMO
The design and synthesis of the dual peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) alpha/gamma agonist (S)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropionic acid (2) for the treatment of type 2 diabetes and associated dyslipidemia are described. 2 possesses a potent dual hPPAR alpha/gamma agonist profile (IC(50) = 28 and 10 nM; EC(50) = 9 and 4 nM, respectively, for hPPARalpha and hPPARgamma). In preclinical models, 2 substantially improves insulin sensitivity and potently reverses diabetic hyperglycemia while significantly improving overall lipid homeostasis.
Assuntos
Hipoglicemiantes/síntese química , Hipolipemiantes/síntese química , Fenilpropionatos/síntese química , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Tiofenos/síntese química , Fatores de Transcrição/agonistas , Animais , Ligação Competitiva , Linhagem Celular , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Feminino , Humanos , Hiperlipidemias/tratamento farmacológico , Hipoglicemiantes/química , Hipoglicemiantes/farmacologia , Hipolipemiantes/química , Hipolipemiantes/farmacologia , Fenilpropionatos/química , Fenilpropionatos/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Zucker , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/química , Tiofenos/farmacologiaRESUMO
A new series of hPPARalpha agonists containing a 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (triazolone) core is described leading to the discovery of 5 (LY518674), a highly potent and selective PPARalpha agonist.