Estudio de estabilidad de oxaliplatino y doxorrubicina para su administración intraperitoneal con hipertermia / Stability study of oxaliplatin and doxorubicin for intraperitoneal administrarion with hyperthermia

Objetivo: Determinar in vitro la estabilidad físico-química de oxaliplatino y doxorrubicina en las condiciones de hipertermia utilizadas in vivo durante el tratamiento de pacientes con carcinomatosis peritoneal, tras cirugía cito Métodos: Se prepararon tres disoluciones: A (oxaliplatino 200 mg/L), B(doxorrubicina 15 mg/L) y C (oxaliplatino 200 mg/L + doxorrubicina 15 mg/L)en glucosa al 5%. Las tres disoluciones se sometieron a la temperatura máxima alcanzada in vivo (49º C) durante dos horas. La estabilidad física se centró en el control visual de partículas y/o precipitados en las disoluciones, el desprendimiento de gases, olor y color. Para controlar la estabilidad química, se extrajeron muestras cada 15 minutos desde el inicio del estudio yse determinó la concentración remanente de oxaliplatino y doxorrubicina en las mismas. Las concentraciones de oxaliplatino se determinaron por absorción atómica con cámara de grafito mientras que doxorrubicina se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución. Como criterio de estabilidad química se seleccionó el establecido en la Farmacopea Americana que establece un margen de variación permitido entre el 90-110% de la concentración inicial. Resultados: Durante el tiempo de ensayo, no se observó la aparición de partículas o precipitados, ni el desprendimiento de gases o cambios de color en las disoluciones. Las muestras analizadas presentaron una concentración remanente de oxaliplatino y doxorrubicina dentro del límite de 90-110%. La estabilidad de las muestras sometidas a dos ciclos de congelación-descongelación tras la hipertermia también se encontró dentro de los límites especificados. Conclusiones: Las disoluciones A, B y C en glucosa al 5%, son estables física y químicamente a 49º C, durante dos horas. En estas condiciones, podrían ser utilizadas con garantías de estabilidad en pacientes con carcinomatosis peritoneal subsidiarios de recibir quimioterapia intraperitoneal con hipertermia basada en estos agentes antineoplásicos

Objective: To evaluate the in vitro physicochemical stability of oxaliplatin and doxorubicin when the in vivo hyperthermic intraperitoneal conditions are reproduced. Methods: Three solutions were prepared, A (oxaliplatin 200 mg/L), B(doxorubicin 15 mg/L) and C (oxaliplatin 200 mg/L with doxorubicin 15mg/L) in glucose 5%. The three solutions were subjected to the maximum temperature reached in vivo (49° C) for two hours. Physical stability was focused on visual control of particles or precipitates in solutions, discharge of gases, odor and color. Samples were taken every 15 minutes and the chemical stability was evaluated by determining the concentration of oxaliplatin and doxorubicin remaining in the samples. Oxaliplatin concentrations were determined by atomic absorption graphite chamber while doxorubicin was determined by high performance liquid chromatography. The chemical stability criteria selected was the one described by the American Pharmacopoeia, which sets a permissible variation range between the 90-110% of the initial concentration. Results: During the assay there was no appearance of particles, precipitates in the samples, discharge of gases, nor colour changes in the solutions. The samples showed a remaining concentration of oxaliplatin and doxorubicin within the 90-110% limit. The stability of the samples that follow to two cycles of freeze-thaw after hyperthermia was also found within the specified limits. Conclusion: A, B and c solutions in 5% glucose, are physically and chemi-cally stable at 49° C for two hours. Under these conditions, these solutionscould be used with guarantees of stability in patients with peritoneal carcinomatosis subsidiary of intraperitoneal hyperthermic chemotherapybased in these antineoplastic agents

Farmacocinética poblacional de gemcitabina aplicada a la personalización de su dosificación en pacientes oncológicos / Population pharmacokinetics of gemcitabine applied to personalize the dosage used in cancer patients

Objetivo: Desarrollar y validar internamente un modelo farmacocinético poblacional para gemcitabina y su metabolito 2’,2’-difluorodeoxiuridina (dFdU) y evaluar su capacidad predictiva en la personalización de la dosificación de gemcitabina en pacientes oncológicos. Métodos Las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y dFdU se determinaron en 18 pacientes oncológicos. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos correspondientes a un modelo farmacocinético bicompartimental mediante el programa NONMEN VI. La capacidad para identificar los parámetros se evaluó mediante bootstrap paramétrico. La validación interna del modelo se realizó mediante bootstrap no paramétrico, visual y numerical predictive check. La capacidad predictiva del modelo final se evaluó en términos de precisión y exactitud durante el primer (a priori) y segundo (a posteriori) ciclo de quimioterapia. Resultados El valor medio y la variabilidad interpaciente del aclaramiento de gemcitabina y de dFdU es de 2,70 l/min (31,0%) y 0,0515 l/min (35,8%), respectivamente. El volumen de distribución de gemcitabina y dFdU estimado en estado equilibrio estacionario es de 30 y 238 l, respectivamente. La validación interna confirma que el modelo farmacocinético poblacional resulta adecuado para describir la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y dFdU, así como su variabilidad en la población de estudio. La exactitud y la precisión a posteriori de las concentraciones plasmáticas de gemcitabina mejoran un 67% y un 46%, respectivamente, respecto a la predicción a priori. Conclusión El modelo farmacocinético poblacional desarrollado caracteriza adecuadamente la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y dFdU en la población de estudio y puede utilizarse de forma exacta y precisa para optimizar las pautas posológicas de gemcitabina en pacientes oncológicos (AU)

Objective: To develop and internally validate a population pharmacokinetic model for gemcitabine and its metabolite 2’,2’-difluorodeoxyuridine (dFdU); and to evaluate its predictive perfomance for personalizing the dosage used in cancer patients. Methods: Gemcitabine and dFdU plasma concentrations were determined in 18 cancer patients. A 2-compartment pharmacokinetic model was implemented in the NONMEN VI program to determine the appropriate pharmacokinetic parameters. The power to identify the parameters was assessed by parametric bootstrap, and the internal model validation was performed using nonparametric bootstrap and visual and numerical predictive check methods. The final predictive performance of the model was assessed for accuracy and precision during the first (a priori)and second (a posteriori) chemotherapy cycles. Results: The mean and interpatient variability of gemcitabine and dFdU clearance was2.70L/min (31.0%) and 0.0515L/min (35.8%), respectively. The estimated distribution volumeat steady state was 30L for gemcitabine and 238L for dFdU. Internal validation confirmed that the population pharmacokinetic model was appropriate for describing the plasma concentrations of gemcitabine and dFdU over time, as well as its variability in the study population. The accuracy and precision of a posteriori gemcitabine plasma concentrations improved by 67% and46%, respectively, compared to the a priori prediction. Conclusion: The population pharmacokinetic model adequately characterised the gemcitabine and dFdU plasma concentrations in the study population over time, and can be used to accurately and precisely optimise gemcitabine dosing regimens in cancer patients (AU)