Deficiencia somatotrófica en niños: características clínicas y bioquímicas según la etiología en 75 casos / Somatotrophic deficiency in children: report of 75 cases

Somatotrophic deficiency (SDMT) can be due to a deficiency of growth hormone releasing hormone(GHRH), growth hormone (GH) or insulin like growth factor I (IGF-I). Although its clinical features have been thoroughly described, the diagnosis is still controversial. Now there is an effective treatment with GH or IGF-I for these patients. AIM: To analyze the main clinical, etiological and laboratory characteristics of 75 SD patients (44 males), aged 9.4 + 4.5 years, with severe growth retardation. The diagnosis was confirmed by the lack of response to two GH stimulation tests (Clonidine, Glugagon or Insulin) and low levels of IGF-I or insulin-like growth factor binding protein- 3 (IGFBP-3). RESULTS: In 34 patients (46 percent), the cause of DSMT was considered idiopathic (DSMT-I), in 31 (41 percent) there was an organic cause (DSMT-O), most commonly caused by malformations or pituitary tumors and in 10 (13 percent), it was genetic (DSMT-G) (three patients with Laron's Syndrome, five with mutations of GH gene and 2 with probable mutations of Prop-1 and Pit-1 genes). IGF-1 levels, were significantly lower in DSMT-O and DSMT-G thanin DSMT-I (21.2 +/- 46.1, 23.4 +/-30.3 ng/mL and 50.2 +/- 48.3 ng/mL, respectively). The lowest height score corresponded to DSMT-G, compared to DSMT-O and DSMT (­5.7 +/- 0.9, -4.0 +/- 1.6 and ­4.3 +/- 1.2 DS, respectively) CONCLUSIONS: The high percentage of organic and genetic etiologies in our patients can be due to the systematic search of these diseases. DSMT-G (Laron, mutations in GH and Pit-1 genes) had the most severe growth retardation.

Study of GH sensitivity in chilean patients with idiopathic short stature.

We hypothesized that some children with idiopathic short stature in Chile might bear heterozygous mutations of the GH receptor. We selected 26 patients (3 females, 23 males) from 112 patients who consulted for idiopathic short stature at the University of Chile. Their chronological age was 8.3 +/- 1.9, and bone age was 6.1 +/- 1.0 yr. Their height was -3.0 +/- 0.7 SDS; IGF-I, -1.2 +/- 1.1 SD; IGF binding protein 3, -0.7 +/- 2.0 SDS; and GH binding protein, 0.4 +/- 0.8 SDS. Patients were admitted, and blood samples were obtained every 20 min to determine GH concentrations overnight. Coding sequences and intron-exon boundaries of exons 2-10 of GH receptor gene were amplified by PCR and subsequently analyzed through single-strand conformational analysis. Mean serum GH concentration, over 12-h, was 0.20 +/- 0.08 nM; pulse amplitude, 0.40 +/- 0.15 nM; number of peaks, 5.8 +/-1.5 peaks/12 h; peak value of GH during the 12-h sampling, 1.03 +/- 0.53 nM; and area under the curve, 151.4 +/- 56.1 nM/12 h. There were positive correlations between mean GH vs. area under the curve (P < 0.001) and GH peak (P < 0.01). The single-strand conformational analysis of the GH receptor gene showed abnormal migration for exon 6 in 9 patients and for exon 10 in 9 patients, which (by sequence analysis) corresponded to 2 polymorphisms of the GH receptor gene: an A-to-G transition in third position of codon 168 in exon 6 and a C-to-A transversion in the first position of codon 526 in exon 10. We further sequenced all coding exons and intron-exon boundaries in the most affected patients (nos. 6, 9, 11, 14, 15, 16, and 23). This analysis revealed a C-to-T transition in codon 161 of exon 6 in patient 23, which results in an amino acid change (Arg to Cys) in an heterozygous form in the patient and his father. In conclusion, the results of our study suggest that, in Chilean patients with idiopathic short stature, GH receptor gene mutations are uncommon, although we cannot exclude mutations that were missed by single-strand conformational analysis or mutations within introns or in the promoter regions of the GH receptor gene.

Gps mutations in Chilean patients harboring growth hormone-secreting pituitary tumors.

Hypersecretion of GH is usually caused by a pituitary adenoma and about 40% of these tumors exhibit missense gsp mutations in Arg201 or Gln227 of the Gs, gene. We studied 20 pituitary tumors obtained from patients with GH hypersecretion. One tumor was resected from an 11 year-old boy with a 3 year history of accelerated growth, associated with increased concentrations of serum GH and IGF-I, which were not suppressed by glucose administration. The remaining 19 tumors were obtained from adult acromegalic patients, who had elevated baseline serum GH levels that did not show evidence of suppression after administration of glucose. The gsp mutations were studied by enzymatic digestion of the amplified PCR fragment of exon 8 (Arg201) and exon 9 (Gln227) with the enzymes NlaIII and NgoAIV, respectively. The tumors obtained from the boy and from nine of the 19 patients with acromegaly exhibited the gsp mutation R201H. None of the tumors had the Gln227 mutation. The gsp positive patients tended to be older, had smaller tumors, and had preoperative basal serum GH levels which were significantly lower (21 +/- 6 vs 56 +/- 16 microg/l, p<0.05) than the gsp negative patients. In this study, we documented the presence of a gsp mutation in Arg201 in a boy with gigantism and in approximately half of 19 Chilean adult patients with acromegaly, similar to other populations.

Effects of luteinizing hormone-releasing hormone analog-induced pubertal delay in growth hormone (GH)-deficient children treated with GH: preliminary results.

To study the effect of delaying epiphyseal fusion on the growth of GH-deficient children, we studied 14 pubertal, treatment naive, GH-deficient patients (6 girls and 8 boys) in a prospective, randomized, placebo-controlled trial. Chronological age was 14.5 +/- 0.5 yr, and bone age was 11.6 +/- 0.3 yr (mean +/- SEM) at the beginning of the study. Patients were assigned randomly to receive GH and LH-releasing hormone (LHRH) analog (n = 8) or GH and placebo (n = 6) during 3 yr, with planned continuation of GH treatment until epiphyseal fusion. Patients were measured with a stadiometer and had serum LHRH tests, serum testosterone (boys), serum estradiol (girls), and bone age performed every 6 months. Patients treated with GH and LHRH analog showed a clear suppression of their pituitary-gonadal axis and a marked delay in bone age progression. We observed a greater gain in height prediction in these patients than in the patients treated with GH and placebo after 3 yr of treatment (mean +/- SEM, 14.0 +/- 1.6 vs. 8.0 +/- 2.4 cm; P < 0.05). These preliminary findings suggest that delaying epiphyseal fusion with LHRH analog in pubertal GH-deficient children treated with GH increases height prediction and may increase final height compared to treatment with GH alone.

Hepatitis crónica activa en un caso de hipertiroidismo severo / Active chronic hepatitis in a severe hyperthiroidism case

Se describe una adolescente que sufría de hipertiroidismo severo de larga evolución, con pobre respuesta a medicamentos antitiroideos y dos episodios de ictericia previos, que ingresó con un hipertiroidismo clínicamente activo a pesar de estar recibiendo propiltiouracilo, ictericia intensa y hepatomegalia. El estudio y manejo de su hepatitis fue complejo, dado que las posibilidades de disfunción hepática en el contexto de un hipertiroidismo, podrían obedecer a toxicidad por drogas, insuficiencia cardíaca, hipertiroidismo por sí mismo o hepatitis autoinmune. Se manejó con suspensión del propiltiouracilo, régimen hipercalórico, propanolol y dos dosis de I131, con lo cual se logró controlar el hipertiroidismo. El estudio de laboratorio e histopatológico fue compatible con hepatitis crónica activa que se manejó con corticoides orales, coincidiendo con lo cual la paciente está asintomática, si bien la biopsia hepática muestra aún signos de actividad

Gigantismo pituitario / Pituitary gigantism

Se describe un niño afectado por gigantismo hipofisiario. Las manifestaciones clínicas de su enfermedad comenzaron a los 8 años de edad, con aceleración del crecimiento, cefalea y un año después, amaurosis derecha que motivó su ingreso al hospital. Su talla era >p95 para edad, facies tosca, manos pies grandes, amaurosis derecha y cuadrantopsia izquierda. La concentración sérica de hormona de crecimiento era anormalmente alta y no supresible con sobrecarga oral de glucosa, la somatomedina C estaba aumentada y sufría déficit de hormonas tiroídea y cortisol. En la tomografía axial computadorizada se registró un tumor hipofisiario con extensión supraselar. Los padres rechazaron cualquier tratamiento. Reingresó un año después por hipertensión endocraneana, amaurosis bilateral y aumento del tamaño del tumor en la resonancia nuclear magnética. Se realizó resección trasesfenoidal del tumor hipofisiario, cuya histología correspondía a macroadenoma con necrosis y hemorragia y calcificaciones. Su evolución postoperatoria fue satisfactoria, manteniéndose en tratamiento de sustitución con hormona tiroidea y suprarrenal. Un año después de operado el niño está asintomático, las concentraciones séricas de hormona de crecimiento y somatomedina C son normales y no hay signos radiológicos de recidiva del tumor

Talla baja por resistencia a la hormona de crecimiento / Low height due to growth hormone resistance

El retraso de crecimiento de un niño por alteraciones en la hormona de crecimiento puede producirse por déficit en su producción o por falta de respuesta a su efecto. Ambos grupos de niños tienen características clínicas bastante similares. La hormona de crecimiento ejerce su efecto biológico a través de receptores tisulares, y si éstos están alterados se producirá un cuadro de resistencia periférica a dicha hormona. Presentamos un niño que consultó a los 14 años y 7 meses de edad por retraso severo del crecimiento, con talla de 95 cm, obesidad centrípeta, manos y pies pequeños, micropene y facies infantil, características sugerentes de un déficit de hormona de crecimiento. El estudio de laboratorio mostró concentraciones plasmáticas elevadas de hormona de crecimiento elevados y disminución de las de somatomedina-C. El paciente fue tratado con hormona de crecimiento biosintética, sin respuesta bioquímica ni clínica, lo que sugiere resistencia periférica a la acción de la somatotropina

Respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento humana (hGH) biosintética en pacientes con deficiencia aislada de GH de diferentes tipos / Response to biosynthetic human growth hormone in patients with isolated tipe I-A and idiopatic growth hormone deficiency

Se estudió la respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (HC) biosintética en cuatro niños con deficiencia aislada de hGH tipo I-A, y se la comparó con la de cuatro con deficiencia de HC de tipo idiopático sometidos a igual tratamiento. La edad de los pacientes fue de 5 a 16 años, 5 hombres y 3 mujeres. Todos los pacientes crecían 3 cm o menos al año. Todos tenían edad ósea retrasada, que variaba entre 1 año 9 meses y 11 años. Los pacientes con deficiencia aislada de GH tipo I-A presentaba retardo de crecimiento severo y facie peculiar, 3 de ellos con antecedentes familiares de un hermano con idéntico compromiso clínico, los que no se incluyeron en el estudio. Todos los pacientes se trataron con HC biosintética (Genotropin Kabi) subcutánea, en dosis de 0,5 U* Kg * semana durante un período aproximado de un año. La respuesta fue buena en los 4 pacientes con déficit de hGH idiopático, creciendo aproximadamente 11 cm el primer año de tratamiento. De los 4 pacientes con aparente deficiencia aislada GH de tipo I-A dos mostraron una buena respuesta, similar a la de los pacientes idiopáticos y los 2 restantes sólo crecieron bien los primeros 3 meses, disminuyendo luego su velocidad de crecimiento a la que tenían antes del tratamiento. Se concluye, como está descrito, que los pacientes con deficiencia idiopática responde bien a la administración de HC exógena; por el contrario, los pacientes con déficit de HC de tipo I-A presentan una respuesta variable a este tratamiento

Hirsutismo en niñas adolescentes: estudio clínico y de laboratorio / Hirsutism in adolescent girls

Se estudiaron prospectivamente 14 niñas con hirsutismo, entre los 12,5 y 16 años de edad, normotensas, de peso corporal normal, sin tumores, afecciones ováricas primarias o hiperplasia suprarrenal clásica. El hirsutismo se calificó según Ferriman. Se hicieron determinaciones basales de 17 ketosteroides, 17 hidroxicorticoides, pregnanetriol y dehidroespiandrosterona en orina de 24 horas, así como de LH, FSH, testosterona, cortisol (F), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), dehidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S) en plasma, mediciones de las tres últimas 60 min después de inyectar por vía endovenosa 0,25 mg de corticotrofina de acción rápida y ultrasonografía ovárica. De acuerdo al cuadro clínico y de laboratorio dos de las pacientes eran probables portadoras heterozigotas del gen de deficiencia de 21 hidroxilasa, nueve sin trastornos menstruales tenían DHEA-S basal elevada (promedio 8.289, márgenes 4.750 a 14.800 ng/ml) como único hallazgo de laboratorio y su hirsutismo era, por lo tanto, de etiología probablemente suprarrenal, estando aún en estudio para el diagnóstico definitivo. Finalmente, las otras tres pacientes tienen hirsutismo idiopático. Las dos niñas probablemente portadoras heterozigotas del gen de deficiencia de la 21-OH y cinco de las que tenían la DHEA-S elevada, fueron tratadas con dexametasona, con normalización de la DHEA-S, mejoría del aspecto ecográfico ovárico y del hirsutismo

Bocio y tiroiditis linfocitaria crónica / Goiter and chronic lymphocitic thyroiditis

Se estudiaron 60 pacientes con bocio, de 3 a 16 años de edad, 58 eran mujeres, 38 (63%) de los cuales presentaba dos o más elementos sugerentes de tiroiditis linfocitaria crónica (TLC) (criterio de Fisher) destacando en ellos el compromiso de la función tiroidea 18/38 (47,4%) con hipotiroidismo y 7/38 (18,4%) con hipertiroidismo. Los demás pacientes con bocio difuso, que no cumplían los criterios de Fisher, fueron denominados "bocio no tiroiditis" (37%) y eran eutiroideos en proporción de 95%. En todos los pacientes con probable TLC se detectaron anticuerpos antimicrosomales en títulos relativamente altos. Sólo 32% tenían simultáneamente anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas positivos. Entre los 22 pacientes con "bocios no tiroiditis", 6 (28%) tenían anticuerpos antimicrosomales positivos, en títulos bajos (1 x 100 y 1 x 40, respectivamente). En un grupo control de 28 niños de edades similares a los propósitos, sin enfermedades endocrinas ni antecedentes familiares de afecciones tiroideas, sólo 3 (11%) presentaron anticuerpos positivos, en títulos bajos

[Goiter and chronic lymphocytic thyroiditis]. / Bocio y tiroiditis linfocitaria crónica.

Sixty patients with goiter, aged 3 to 16 years, 58 girls, were studied for evidence of chronic lymphocytic thyroiditis (CLT). Thirty eight patients, 63%, presented two or more diagnostic elements of TLC, according to Fisher's criteria, with a high frequency of thyroid function involvement (47.4% had hypothyroidism and 18.4% had hyperthyroidism). The rest of the patients with diffuse goiter (37%) did not meet Fisher's criteria, they were mostly euthyroid (95%) and they were designated "non thyroiditis goiter". All patients with probable CLT had positive antimicrosomal antibodies at relatively high titer (greater than 1 x 600 in 71% of the cases) and 32% of them had both antimicrosomal and antithyroglobulin antibodies. In the "non thyroiditis goiter" group we found 28% of children with positive antimicrosomal antibodies at low titers (1 x 100 and 1 x 400, respectively). In a control group of 28 children of similar ages, without endocrine diseases neither familiar history of thyroid diseases only 3 (11%) cases showed positive antimicrosomal antibodies, always at low serum titers.

Aspectos clínicos del cáncer tiroideo en niños / Clinical aspects of thyroid carcinoma in children

Se presentan 9 niños con cáncer tiroideo; 4 hombres y 5 mujeres de edades entre 3 y 16 años. En su examen físico destacaba el bocio de consistencia aumentada, frecuentemente uninodular. La función tiroidea era normal en todos los casos estudiados. La cintigrafía tiroidea reveló una zona de captación irregular o nula, motivando la biopsia. El tratamiento preferido fué la tiroidectomía total y la extirpación de los ganglios regionales cuando estaban afectados. Posteriormente se realizó terapia con hormona tiroidea en dosis frenadores de TSH. El estudio histológico reveló cáncer tiroideo diferenciado en todos los casos (papilar-folicular o medular). La evolución postoperatoria fué satisfactoria, quedando 3 pacientes con hipoparatiroidismo secundario. Se hace énfasis en la importancia del diagnóstico precoz, que permite un relativo mejor pronóstico