Preclinical stem cell therapy in Chagas Disease: Perspectives for future research.

Chagas cardiomyopathy still remains a challenging problem that is responsible for high morbidity and mortality in Central and Latin America. Chagas disease disrupts blood microcirculation via various autoimmune mechanisms, causing loss of cardiomyocytes and severe impairment of heart function. Different cell types and delivery approaches in Chagas Disease have been studied in both preclinical models and clinical trials. The main objective of this article is to clarify the reasons why the benefits that have been seen with cell therapy in preclinical models fail to translate to the clinical setting. This can be explained by crucial differences between the cellular types and pathophysiological mechanisms of the disease, as well as the differences between human patients and animal models. We discuss examples that demonstrate how the results from preclinical trials might have overestimated the efficacy of myocardial regeneration therapies. Future research should focus, not only on studying the best cell type to use but, very importantly, understanding the levels of safety and cellular interaction that can elicit efficient therapeutic effects in human tissue. Addressing the challenges associated with future research may ensure the success of stem cell therapy in improving preclinical models and the treatment of Chagas disease.

Controversies about the chromosomal stability of cultivated mesenchymal stem cells: their clinical use is it safe?

The usefulness of adult stem cells in research and therapeutic applications highly relies on their genomic integrity and stability. Many laboratories including ours have addressed this concern using methods such as karyotyping, Qbanding, fluorescent in situ hybridization, array CGH, flow cytometry and Pap test to evaluate number and structure of chromosomes and cellular phenotype. This review attempts to summarize the findings reported so far for the studies on chromosomal aberrations in adult stem cells and warrant to perform certain basic tests before transplantation to avoid any adverse reactions, which will thus aid in better therapeutic output after cellular transplantation in the treatment of various diseases.

Aspectos biológicos e atividade tumorigênica da família proto-oncogênica Ras / Biological aspects and tumorigenic activity of the Ras proto-oncogenic Family

Os proto-oncogenes desempenham importante papel na regulação do ciclo celular, e são críticos à tumorigênese. Nessa categoria se encontra a família RAS, que, devido ao elevado potencial transformante dos genes que a compõem, é uma das mais bem descritas e estudadas. É formada pelos genes H-, K- e N-RAS, que codificam proteínas altamente relacionadas expressas em vários tipos de células, denominadas p21. Estas atuam na transdução de sinal da membrana ao núcleo, estão envolvidas no controle da proliferação, diferenciação e morte celular e são reguladas pela interação com GDP (inativa) e GTP (ativa). As proteínas p21 diferem em apenas 10-15% da sua estrutura primária, na porção C-terminal, denominada região hipervariante. Quando na forma oncogênica, permanecem ativas, e conferem estímulo contínuo à proliferação celular. Dentre os genes RAS, K-RAS tem sido o mais estudado, por apresentar mutações mais freqüentes e presentes em tumores mais agressivos, e implicar em menor sobrevida aos pacientes. Pelo importante papel já demonstrado na formação de tumores e relativa carência de bibliografia em língua portuguesa acerca dessa família gênica, apresentamos neste trabalho uma revisão sistematizada e atualizada sobre os proto-oncogenes RAS.

Proto-oncogenes play an important role in the regulation of the cellular cycle, being critical to the tumorigenesis. In this category we can find the RAS family. Due to the high transformation potential of these genes, this family is the best described and most studied one. It is formed by the H-, K- and the N-RAS genes, that codify highly related proteins expressed in several types of cells, denominated p21.These proteins act in the sign transduction from the membrane to the nucleus, as well as in the control of proliferation, differentiation and cellular death, and they are regulated by the interaction with GDP (inactive) and GTP (active). These proteins show variation in only 10 - 15% of the primary structure, in the C-terminal portion denominated hyper-variant region. When in the oncogenic form, the p21 proteins remain active, providing continuous stimuli to the cellular proliferation. Among the RAS genes, K-RAS ones have been the most studied for presenting more frequent mutations and for being present in more aggressive tumors, implying the patients’ shorter survival time. Due to these facts and relative bibliography lack in the Portuguese language on this family, we presented in this work a systematized and updated review on the RAS genes.

Aspectos biológicos e moleculares da Adrenoleucodistrofia / Biological and molecular aspects of Adrenoleukodystrophy

Esta revisão aborda as principais descobertas sobre a Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X (X-ALD), correlacionando informações moleculares e clínicas, oferecendo subsídios para maior compreensão desta patologia. A X-ALD é a mais freqüente patologia humana decorrente de desordem peroxissomal com freqüência de 1:20.000 meninos. É uma herança recessiva ligada ao sexo, com seu gene ocupando o locus Xq28. A desmielinização, ou seja, a solubilização da bainha de mielina é uma conseqüência da doença, os pacientes desenvolvem os sintomas, como, convulsão, atrofia adrenal e fibrose hepática, geralmente até os 10 anos de idade. A doença tem rápida progressão, culminando em morte, em média, até cinco anos após o aparecimento dos sintomas. A forma atual de tratamento consiste restrição alimentar de ácidos graxos combinada à ingestão de gliceroltrioléico e gliceroltrieructado na proporção de 4:1 (Óleo de Lorenzo). Também o transplante de medula óssea e a imunossupressão foram propostos como alternativas terapêuticas, porém, sem possibilitar a cura dos pacientes...

Aspectos biológicos, genéticos e moleculares do gene BCR-ABL e sua relação com a Leucemogênese / Biological, genetic and molecular aspects of the BCR-ABL gene and its relationship with Leukemogenesis

O Cromossomo Philadelphia (Ph1) é conhecido como a primeira alteração cromossômica estrutural (translocação recíproca) envolvida em um tipo de câncer específico, sendo por este motivo, o mais bem caracterizado rearranjo cromossômico ligado à origem de leucemias. Sua origem está na translocação recíproca t(9;22), envolvendo o proto-oncogene ABL (9q34) e o gene BCR (22q11). A fusão destes genes forma o oncogene quimérico BCR-ABL, conhecido atualmente como marcador molecular da leucemia mielóide crônica (LMC), e apontado como fator significante na leucemogênese. A simples presença deste híbrido já é suficiente para conduzir a célula ao fenótipo neoplásico, contrariando estudos epidemiológicos referentes à gênese de cânceres. Diferentes pontos de quebra no gene BCR acabam produzindo transcritos de diferentes tamanhos, que codificam vários produtos quiméricos, como p190bcr-abl, p210bcr-abl e p230bcr-abl. A atuação destas proteínas parece estar ligada aos diferentes fenótipos leucêmicos, sendo responsáveis por modificações em vias intracelulares, como da proteína Ras, aquisição de fatores de crescimento, resistência ao processo de morte celular programada e desequilíbrio celular, promovendo a instabilidade genômica em células Ph1-positivas...