RESUMO
Obesity is a major public health problem worldwide. It has a complex etiology, influenced by environmental and genetic factors. FTO has been recognized as an important genetic factor for obesity development. This study evaluated the contribution of FTO polymorphisms (rs9939609 and rs17817449) for extreme obesity in terms of the period of obesity onset, anthropometric, and biochemical parameters. The haplotype and the combined effects of FTO risk alleles on obesity susceptibility were evaluated. We investigated 169 normal-weight subjects (body mass index, BMI: 22.8 [21.0; 24.0] kg/m2) and 123 extremely obese individuals (BMI: 47.6 [44.1; 53.1] kg/m2). Genotyping was performed by real time PCR. Our results showed a strong association between FTO variants and extreme obesity. Carriers of the AT haplotype had an increased risk for extreme obesity. Gene scores suggested that the risk of developing extreme obesity was increased 1.37-fold per risk allele added. Both polymorphisms also influenced BMI and body weight. Additionally, rs17817449 influenced triglyceride levels. No effect of FTO variants on the period of obesity onset was found. In conclusion, the FTO polymorphisms showed a strong association with development of extreme phenotype of obesity and adiposity modulation in a Brazilian population.
RESUMO
A obesidade é definida como um acúmulo de gordura no corpo (Índice de massa corpóreo, IMC ≥ 30 kg/m2), suficiente para causar efeitos adversos ao organismo. Essa doença tem emergido como um sério problema de saúde pública, afetando países desenvolvidos e em desenvolvimento. Dados recentes mostram que mais de 650 milhões de indivíduos são obesos no mundo. No Brasil, existiam pelo menos 11,9 milhões de homens e 18 milhões de mulheres com obesidade em 2014. Estudos epidemiológicos sugerem que indivíduos com alto IMC, como os obesos graves (IMC ≥ 35 kg/m2) e os mórbidos (IMC ≥ 40 kg/m2), possuem um risco substancialmente maior para o desenvolvimento de doenças associadas ao excesso do peso e morte prematura. A etiologia da obesidade é complexa, causada pela interação de fatores ambientais com variantes genéticas de pequeno efeito. No entanto, formas raras monogênicas foram identificadas em humanos, causadas por mutações de grande efeito em um único gene. Nos últimos anos, diversos genes têm sido associados à obesidade humana, podendo estar relacionados às formas poligênicas, monogênicas ou ambas. Dentre estes, podemos destacar os que atuam no sistema leptina-melanocortina e no mecanismo de escurecimento do tecido adiposo branco (browning). Estas vias estão envolvidas na homeostasia energética, controlando a ingestão alimentar e/ou o gasto energético do corpo. Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo analisar variantes em genes associados a essas vias em uma coorte da população brasileira. Para esta proposta, selecionamos 496 indivíduos, divididos em um grupo de obesos graves (n=304) e outro de eutróficos (n=192, 18.5 ≤ IMC ≤ 24.9 kg/m2). Todos esses pacientes com excesso de peso são candidatos à cirurgia bariátrica. Para o estudo da obesidade monogênica selecionamos uma subamostra do nosso grupo de casos
Inicialmente, obtivemos as características demográficas, antropométricas, pressóricas e bioquímicas dos participantes. Em seguida, coletamos amostras de sangue e extraímos o DNA genômico. As análises moleculares foram realizadas através da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real (ensaios TaqMan®), PCR convencional e sequenciamento de Sanger. Nossos resultados mostraram que os obesos graves apresentam altos indicadores antropométricos, bioquímicos e pressóricos, com exceção da altura, IMC invertido e razão cintura-altura. Ademais, a prevalência de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foram maiores nesse pacientes, assim como observamos um aumento da coloração da pele parda/negra e um estilo de vida sedentário. Com relação às análises moleculares, descrevemos pela primeira vez mutações patogênicas no gene MC4R (rs1356972268; p.Met1?) e MRAP2 (rs148904867; p.Arg125Cis). Também identificamos possíveis mutações com efeitos deletérios no FNDC5 (rs1249107410; p.Ser210Asn) e POMC (rs199636726; p.Fen87Leu e não descrita; p.Arg90Leu). Nenhuma variação genética patogênica foi encontrada em LEP. Além disso, observamos que polimorfismos no FTO (rs9939609 e rs17817449), PPARGC1A (rs2970847) e UCP1 (rs12502572) modulam a susceptibilidade à forma comum da obesidade e também influenciam a variação da adiposidade na amostra total. O FTO (rs17817449) e PPARGC1A (rs8192678) foram associados ao aumento das concentrações plasmáticas do triglicerídeo e glicose, respectivamente. O MC4R (rs2229616) mostrou-se um fator de proteção para HAS em obesos. Para finalizar, observamos que as variantes AGRP (rs5030980), BDNF (rs4074134), FNDC5 (rs113173936, rs72882318 e rs1284368), GHRL (rs696217), MC4R (rs17782313), NPY (rs535870237), PPARGC1A (rs3736265, rs3755863), UPC1 (rs6536991) não foram associadas à forma comum da obesidade, bem como não tinham um efeito nas variáveis estudadas
Portanto, nossos dados sugerem que determinadas variantes em genes importantes para as vias leptina-melanocortina e browning contribuem para o desenvolvimento da obesidade grave em uma amostra da população brasileira. (AU)