RESUMO
The development of renin inhibitors with favorable oral pharmacokinetic profiles has been a longstanding challenge for the pharmaceutical industry. As part of our work to identify inhibitors of BACE1, we have previously developed iminopyrimidinones as a novel pharmacophore for aspartyl protease inhibition. In this letter we describe how we modified substitution around this pharmacophore to develop a potent, selective and orally active renin inhibitor.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Iminas/farmacologia , Pirimidinonas/farmacologia , Renina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Iminas/síntese química , Iminas/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Pirimidinonas/síntese química , Pirimidinonas/química , Renina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of pyrrolo-benzo-1,4-diazine analogs have been synthesized and displayed potent Nav1.7 inhibitory activity and moderate selectivity over Nav1.5. The syntheses, structure-activity relationships, and selected pharmacokinetic data of these analogs are described. Compound 41 displayed anti-nociceptive efficacy in the rat CFA pain model at 100 mpk oral dosing.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Canal de Sódio Disparado por Voltagem NAV1.7/metabolismo , Quinoxalinas/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Sódio/farmacologia , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Estrutura Molecular , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/química , Bloqueadores dos Canais de Sódio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Sódio/química , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In our continuing effort to expand the SAR of the quinoline domain of dihydropyrrolopyrazole series, we have discovered compound 15d, which demonstrated the antitumor efficacy with oral bioavailability. This effort also demonstrated that the PK/PD in vivo target inhibition paradigm is an effective approach to assess potential for antitumor efficacy. The dihydropyrrolopyrazole inhibitor 15d (LY2109761) is representative of a novel series of antitumor agents.
Assuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirazóis/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Disponibilidade Biológica , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Ratos , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo I , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Novel dihydropyrrolopyrazole-substituted benzimidazoles were synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of transforming growth factor-beta type I receptor (TGF-beta RI), TGF-beta RII, and mixed lineage kinase-7 (MLK-7). These compounds were found to be potent TGF-beta RI inhibitors and selective versus TGF-beta RII and MLK-7 kinases. Benzimidazole derivative 8b was active in an in vivo target (TGF-beta RI) inhibition assay.
Assuntos
Benzimidazóis/síntese química , MAP Quinase Quinase Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirazóis/síntese química , Pirróis/síntese química , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Animais , Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Células Cultivadas , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Vison , Estrutura Terciária de Proteína , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacologia , Pirróis/química , Pirróis/farmacologia , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo I , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
An efficient protecting group controlled regioselective chromium(0)-mediated three-component higher order cycloaddition of tethered diynes with cyclic trienes that generates five rings and six stereogenic centers in one step is described. Following a sequence of reactions featuring a chemoselective Baeyer-Villiger rearrangement and a regioselective cyclopropane hydrogenolysis, the total synthesis of 9-epi-pentalenic acid was achieved.
