RESUMO
Structural modification performed on a 4-methyl-4-(4-hydroxyphenyl)hydantoin series is described which resulted in the development of a new series of 4-(hydroxymethyl)diarylhydantoin analogues as potent, partial agonists of the human androgen receptor. This led to the identification of (S)-(-)-4-(4-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,5-dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile ((S)-(-)-18a, GLPG0492) evaluated in vivo in a classical model of orchidectomized rat. In this model, (-)-18a exhibited anabolic activity on muscle, strongly dissociated from the androgenic activity on prostate after oral dosing. (-)-18a has very good pharmacokinetic properties, including bioavailability in rat (F > 50%), and is currently under evaluation in phase I clinical trials.
Assuntos
Androgênios/síntese química , Hidantoínas/síntese química , Anabolizantes/síntese química , Anabolizantes/química , Anabolizantes/farmacologia , Antagonistas de Receptores de Andrógenos/síntese química , Antagonistas de Receptores de Andrógenos/química , Antagonistas de Receptores de Andrógenos/farmacologia , Androgênios/química , Androgênios/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Agonismo Parcial de Drogas , Células HeLa , Humanos , Hidantoínas/química , Hidantoínas/farmacologia , Masculino , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Músculo Esquelético/anatomia & histologia , Músculo Esquelético/efeitos dos fármacos , Músculo Esquelético/metabolismo , Orquiectomia , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Próstata/anatomia & histologia , Próstata/efeitos dos fármacos , Próstata/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Androgênicos/genética , Receptores Androgênicos/metabolismo , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ativação Transcricional/efeitos dos fármacosRESUMO
A novel selective androgen receptor modulator scaffold has been discovered through structural modifications of hydantoin antiandrogens. Several 4-(4-hydroxyphenyl)-N-arylhydantoins displayed partial agonism with nanomolar in vitro potency in transactivation experiments using androgen receptor (AR) transfected cells. In a standard castrated male rat model, several compounds showed good anabolic activity on levator ani muscle, dissociated from the androgenic activity on ventral prostate, after oral dosing at 30 mg/kg. (+)-4-[3,4-Dimethyl-2,5-dioxo-4-(4-hydroxyphenyl)imidazolidin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)benzonitrile ((+)-11b) displayed anabolic potency with a strong dissociation between levator ani muscle and ventral prostate (A(50) = 0.5 mg/kg vs 70 mg/kg). The binding modes of two compounds, including (+)-11b, within the AR ligand-binding domain have been studied by cocrystallization experiments using a coactivator-like peptide. Both compounds bound to the same site, and the overall structures of the AR were very similar.
Assuntos
Androgênios/síntese química , Hidantoínas/síntese química , Anabolizantes/síntese química , Anabolizantes/química , Anabolizantes/farmacologia , Antagonistas de Receptores de Andrógenos/síntese química , Antagonistas de Receptores de Andrógenos/química , Antagonistas de Receptores de Andrógenos/farmacologia , Androgênios/química , Androgênios/farmacologia , Animais , Ligação Competitiva , Osso e Ossos/efeitos dos fármacos , Osso e Ossos/fisiologia , Cristalografia por Raios X , Agonismo Parcial de Drogas , Células HeLa , Humanos , Hidantoínas/química , Hidantoínas/farmacologia , Masculino , Modelos Moleculares , Músculo Esquelético/efeitos dos fármacos , Músculo Esquelético/metabolismo , Orquiectomia , Próstata/efeitos dos fármacos , Próstata/fisiologia , Ratos , Receptores Androgênicos/genética , Receptores Androgênicos/metabolismo , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ativação Transcricional/efeitos dos fármacosRESUMO
Diketo-1,3-dioxin-2-ones underwent retro-Diels-Alder reaction on heating in toluene at 110 degrees C to generate alpha,gamma,-triketo-ketenes. These were trapped with alcohols to provide 2,4,6-triketocarboxylates, which were smoothly aromatized by sequential reaction with potassium carbonate and methanolic hydrogen chloride to give resorcylate esters. The reaction was applied in the total synthesis of the marine antifungal agents 15G256beta (1), 15G256iota (2), and 15G256pi (3) and the mycotoxin S-(-)-zearalenone (4).
Assuntos
Antifúngicos/síntese química , Biomimética/métodos , Macrolídeos/síntese química , Produtos Biológicos/síntese química , Dioxinas/química , Ésteres/síntese química , Cetonas/química , Resorcinóis/síntese química , Zearalenona/síntese químicaRESUMO
The synthesis of enantiopure cis- and trans-2,3-disubstituted piperidines 4 is described. The key step of the synthesis involves the stereoselective reduction of chiral nonracemic lactams 2 by using BH3.Me2S. A rationalization of the stereoselectivity is presented.