RESUMO
Self-propagating amyloid-ß (Aß) aggregates or seeds possibly drive pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Small molecules targeting such structures might act therapeutically in vivo. Here, a fluorescence polarization assay was established that enables the detection of compound effects on both seeded and spontaneous Aß42 aggregation. In a focused screen of anti-amyloid compounds, we identified Disperse Orange 1 (DO1) ([4-((4-nitrophenyl)diazenyl)-N-phenylaniline]), a small molecule that potently delays both seeded and non-seeded Aß42 polymerization at substoichiometric concentrations. Mechanistic studies revealed that DO1 disrupts preformed fibrillar assemblies of synthetic Aß42 peptides and decreases the seeding activity of Aß aggregates from brain extracts of AD transgenic mice. DO1 also reduced the size and abundance of diffuse Aß plaques and decreased neuroinflammation-related gene expression changes in brains of 5xFAD transgenic mice. Finally, improved nesting behavior was observed upon treatment with the compound. Together, our evidence supports targeting of self-propagating Aß structures with small molecules as a valid therapeutic strategy.
Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Peptídeos beta-Amiloides/antagonistas & inibidores , Compostos Azo/farmacologia , Corantes/farmacologia , Inflamação/tratamento farmacológico , Placa Amiloide/tratamento farmacológico , Doença de Alzheimer/genética , Doença de Alzheimer/metabolismo , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Animais , Compostos Azo/química , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Encéfalo/metabolismo , Corantes/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Feminino , Inflamação/genética , Inflamação/metabolismo , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Transgênicos , Estrutura Molecular , Placa Amiloide/genética , Placa Amiloide/metabolismo , Polimerização/efeitos dos fármacos , Agregados Proteicos/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A análise oclusal procedida através de modelos de estudo troquelizados, adequadamente montados em articulador, possibilita um mapeamento seqüencial do equilíbrio da oclusão, antes que o procedimento seja realizado clinicamente, permitindo antever a necessidade de combinação das diversas alternativas de tratamento, dentro das várias especialidades da Odontologia. Além disso, os procedimentos que envolvem desgaste seletivo, quando previamente realizados nos modelos de gesso, permitem a visualização dos próximos passos, mas não nos permite retomar à situação original. Sendo assim, os modelos de estudo troquelizados possibilitam que análise oclusal diagnóstica possa ser procedida inúmeras vezes quanto requeridas, viabilizando o retorno da posição original do engrenamento maxilomandibular, pela preservação dos modelos de estudo, durante o exame da oclusão
Assuntos
Oclusão DentáriaRESUMO
A erosäo dental é uma patologia crônica, caracterizada pela perda da estrutura dental, decorrente de processos químicos. Diversos fatores etiológicos têm sido propostos para explicar a ocorrência de tal fenômeno, entretanto, a falta de padronizaçäo da metodologia das pesquisas, bem como a escassez de estudos realizados in vivo, que, por sua vez, levariam em conta os fatores biológicos do indivíduo, dificultam o estabelecimento da prevalência e etiologia da erosäo dental. Hábitos de vida moderna têm sido apontados como perpetuantes para a ocorrência da perda do tecido duro, pelo processo erosivo. Sendo assim há uma necessidade vigente no aprimoramento dos estudos clínicos, no sentido de viabilizar-se o entendimento da influência dos fatores extrínsecos (ambiente profissional, dieta, medicamentos, entre outros) e/ou intrínsecos (distúrbios sistêmicos e comportamentais, susceptibilidade do indivíduo, entre outros) na ocorrência da erosäo, conscientizando, dessa forma, os profissionais da área de Odontologia, da importância do diagnóstico precoce para a saúde do indivíduo
