RESUMO
A lead generation and optimization program delivered the highly selective and potent CatC inhibitor 10 as an in vivo tool compound and potential development candidate. Structural studies were undertaken to generate SAR understanding.
Assuntos
Catepsina C/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Humanos , Indicadores e Reagentes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Proteínas Recombinantes/química , Espectrometria de Fluorescência , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Difração de Raios XRESUMO
The discovery of potent small molecule dual antagonists of the human CCR3 and H(1) receptors is described for the treatment of allergic diseases, for example, asthma and allergic rhinitis. Optimizing in vitro potency and metabolic stability, starting from a CCR1 lead compound, led to compound 20 with potent dual CCR3/H(1) activity and in vitro metabolic stability.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Piperidinas/farmacologia , Receptores CCR3/antagonistas & inibidores , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Animais , Hepatócitos/química , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/metabolismo , Microssomos Hepáticos/química , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piperidinas/química , Piperidinas/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Distribuição TecidualRESUMO
The second part of this communication focuses on the resolution of issues surrounding the series of hydroxyamide phenoxypiperidine CCR3/H(1) dual antagonists described in Part I. This involved further structural exploration directed at reducing metabolism and leading to the identification of compound 60 with a greatly improved in vivo pharmacokinetic profile.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Piperidinas/farmacologia , Receptores CCR3/antagonistas & inibidores , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Animais , Cães , Hepatócitos/química , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Microssomos Hepáticos/química , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piperidinas/química , Piperidinas/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Distribuição TecidualRESUMO
A novel series of antagonists of the human P2X7 receptor is described. Modification of substituents enabled identification of compounds selective for the rat P2X7 receptor and provides useful pharmacological tools for evaluation of the role of P2X7 in disease.
Assuntos
Adamantano/análogos & derivados , Adamantano/síntese química , Benzamidas/síntese química , Interleucina-1beta/antagonistas & inibidores , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2 , Adamantano/farmacologia , Animais , Benzamidas/farmacologia , Proteínas Sanguíneas/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Humanos , Técnicas In Vitro , Conformação Molecular , Monócitos/metabolismo , Ligação Proteica , Ratos , Receptores Purinérgicos P2X7 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A Hit-to-Lead optimisation programme was carried out on a high throughput screening hit, the thiazolopyrimidine 1, resulting in the discovery of the potent, orally bioavailable CXCR2 antagonist 29.
Assuntos
Pirimidinas/administração & dosagem , Pirimidinas/farmacologia , Receptores de Interleucina-8B/antagonistas & inibidores , Tiazóis/administração & dosagem , Tiazóis/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Microssomos/efeitos dos fármacos , Microssomos/metabolismo , Estrutura Molecular , Pirimidinas/síntese química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese químicaRESUMO
[reaction: see text] The treatment of chiral trans-disubstituted and trisubstituted 2,3-epoxy-1-bromides with an excess of dimethylsulfonium methylide 1 affords the corresponding 1,3-butadien-2-ylmethanols in good to excellent yields via a double one-carbon homologation.
Assuntos
Butadienos/síntese química , Técnicas de Química Combinatória , Hidrocarbonetos Bromados/química , Metanol/análogos & derivados , Metanol/síntese química , Compostos de Sulfônio/química , Compostos de Vinila/química , Compostos de Epóxi/química , Estrutura Molecular , EstereoisomerismoRESUMO
A Hit-to-Lead optimisation programme was carried out on the high throughput screening hit, the triazolethiol 1, resulting in the discovery of the potent, orally bioavailable triazolethiol CXCR2 receptor antagonist 45.
