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J Exp Med ; 218(5)2021 05 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33656514

RESUMO

Vincristine is an important component of many regimens used for pediatric and adult malignancies, but it causes a dose-limiting sensorimotor neuropathy for which there is no effective treatment. This study aimed to delineate the neuro-inflammatory mechanisms contributing to the development of mechanical allodynia and gait disturbances in a murine model of vincristine-induced neuropathy, as well as to identify novel treatment approaches. Here, we show that vincristine-induced peripheral neuropathy is driven by activation of the NLRP3 inflammasome and subsequent release of interleukin-1ß from macrophages, with mechanical allodynia and gait disturbances significantly reduced in knockout mice lacking NLRP3 signaling pathway components, or after treatment with the NLRP3 inhibitor MCC950. Moreover, treatment with the IL-1 receptor antagonist anakinra prevented the development of vincristine-induced neuropathy without adversely affecting chemotherapy efficacy or tumor progression in patient-derived medulloblastoma xenograph models. These results detail the neuro-inflammatory mechanisms leading to vincristine-induced peripheral neuropathy and suggest that repurposing anakinra may be an effective co-treatment strategy to prevent vincristine-induced peripheral neuropathy.


Assuntos
Hiperalgesia/genética , Interleucina-1beta/metabolismo , Proteína 3 que Contém Domínio de Pirina da Família NLR/genética , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/genética , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto/métodos , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antirreumáticos/administração & dosagem , Cisplatino/administração & dosagem , Furanos/administração & dosagem , Humanos , Hiperalgesia/induzido quimicamente , Hiperalgesia/tratamento farmacológico , Indenos/administração & dosagem , Inflamassomos/efeitos dos fármacos , Inflamassomos/genética , Inflamassomos/metabolismo , Proteína Antagonista do Receptor de Interleucina 1/administração & dosagem , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Endogâmicos NOD , Camundongos Knockout , Camundongos SCID , Proteína 3 que Contém Domínio de Pirina da Família NLR/metabolismo , Oxaliplatina/administração & dosagem , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/induzido quimicamente , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/tratamento farmacológico , Sulfonamidas/administração & dosagem , Vincristina
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