Influence of cardiopulmonary bypass on the plasma concentrations of atenolol.

BACKGROUND: Betablockers are used in the treatment of angina pectoris and others ischemic coronary diseases, reducing mortality and cardiovascular events. Atenolol is a hydrophilic betablocker which is characterized by gastrointestinal absorption, small extent of distribution and renal function-dependent elimination. OBJECTIVE: The study objective was to determine the inter-individual variability of atenolol in coronary patients. METHODS: Plasma atenolol was quantified in six blood samples collected during the preoperative period from seven patients with coronary insufficiency and surgical indication, chronically treated with atenolol PO 25 to 100 mg/day. All patients presented a normal or slightly reduced renal function. RESULTS: All enrolled patients presented normal or slightly reduced renal function as a result of age and underlying disease. Atenolol plasma concentrations showed a monoexponential decline, confirming the first-order pharmacokinetics at the doses employed for the control of coronary insufficiency (mean +/- SD): 123 +/- 56, 329 +/- 96, 288 +/- 898, 258 +/- 85, 228 +/- 79 and 182 +/- 73 ng/ml at times zero, 2, 4, 6, 8 and 12h after dose administration. The investigated group showed a small inter-patient variability of atenolol administrated at multiple regimens due to the hydrophilic characteristic of the drug. Furthermore, accumulation of atenolol administered chronically was greater in coronary patients, compared to healthy subjects. CONCLUSION: In view of its cardio-selectivity and low-variability, atenolol should be used as the first-choice drug for the treatment of acute coronary syndrome and other cardiovascular diseases.

Influência da circulação extracorpórea sobre as concentrações plasmáticas de atenolol / Influence of cardiopulmonary bypass on the plasma concentrations of atenolol

FUNDAMENTO: Os betabloqueadores são usados no tratamento da angina pectoris e outras doenças coronarianas isquêmicas, reduzindo mortalidade e eventos cardiovasculares. O atenolol é um betabloqueador hidrofílico, de absorção gastrointestinal, extensão de distribuição pequena e eliminação função renal-dependente. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é o de determinar a variabilidade inter-individual do atenolol em pacientes coronarianos. MÉTODOS: Quantificou-se o atenolol plasmático em 6 amostras sangüíneas coletadas no pré-operatório de sete indivíduos portadores de insuficiência coronariana e indicação cirúrgica de revascularização do miocárdio, tratados cronicamente com atenolol, com doses diárias variando entre 25 a 100 mg PO. Todos os pacientes apresentavam função renal dentro da normalidade ou levemente reduzida. RESULTADOS: As concentrações plasmáticas obtidas evidenciaram decaimento monoexponencial, confirmando que o atenolol apresenta farmacocinética de primeira ordem nas doses empregadas para o controle da insuficiência coronariana grave (médias ± DP): 123 ± 56, 329 ± 96, 288 ± 898, 258 ± 85, 228 ± 79 e 182 ± 73 ng/mL, nos tempos zero, 2, 4, 6, 8 e 12 horas após a administração da dose. Registrou-se pequena variabilidade inter-pacientes nas concentrações plasmáticas de atenolol no grupo investigado tratado em regime de doses múltiplas, devido à característica hidrofílica do fármaco. Registrou-se ainda, maior persistência do atenolol nos pacientes coronarianos investigados, comparado a indivíduos saudáveis. CONCLUSÃO: Em virtude da sua cardioseletividade e baixa variabilidade, sugere-se que o atenolol deve ser empregado como fármaco de primeira escolha para o tratamento da síndrome coronariana aguda e outras doenças cardiovasculares.

BACKGROUND: Betablockers are used in the treatment of angina pectoris and others ischemic coronary diseases, reducing mortality and cardiovascular events. Atenolol is a hydrophilic betablocker which is characterized by gastrointestinal absorption, small extent of distribution and renal function-dependent elimination. OBJECTIVE: The study objective was to determine the inter-individual variability of atenolol in coronary patients. METHODS: Plasma atenolol was quantified in six blood samples collected during the preoperative period from seven patients with coronary insufficiency and surgical indication, chronically treated with atenolol PO 25 to 100 mg/day. All patients presented a normal or slightly reduced renal function. RESULTS: All enrolled patients presented normal or slightly reduced renal function as a result of age and underlying disease. Atenolol plasma concentrations showed a monoexponential decline, confirming the first-order pharmacokinetics at the doses employed for the control of coronary insufficiency (mean ± SD): 123 ± 56, 329 ± 96, 288 ± 898, 258 ± 85, 228 ± 79 and 182 ± 73 ng/ml at times zero, 2, 4, 6, 8 and 12h after dose administration. The investigated group showed a small inter-patient variability of atenolol administrated at multiple regimens due to the hydrophilic characteristic of the drug. Furthermore, accumulation of atenolol administered chronically was greater in coronary patients, compared to healthy subjects. CONCLUSION: In view of its cardio-selectivity and low-variability, atenolol should be used as the first-choice drug for the treatment of acute coronary syndrome and other cardiovascular diseases.

Avaliação da disposição cinética do atenolol em pacientes coronarianos submetidos à revascularização do miocárdio. Influência da circulação extracorpórea sobre as concentrações plasmáticas do atenolol no intra-operatório de cirurgia cardíaca / Evaluation of the kinetic disposition of atenolol in coronary patients submitted to coronary artery bypass grafting surgery. Influence of the cardiopulmonary bypass on the plasma concentrations of atenolol during the intra-operative period of cardiac

Pacientes submetidos à revascularização do miocárdio (RM), frequentemente utilizam betabloqueadores no pré-operatório para o controle da angina pectoris, e continuam o tratamento após a cirurgia, para a redução de mortalidade e complicações cardiovasculares perioperatórias. Entretanto, a circulação extracorpórea (CEC), empregada na maioria das cirurgias cardíacas, pode alterar as concentrações plasmáticas e a disposição cinética de muitos fármacos, e consequentemente seus efeitos terapêuticos. O atenolol é um beta-bloqueador altamente hidrossolúvel, de absorção incompleta e eliminação renal-dependente. O objetivo deste estudo foi o de investigar a influência da CEC sobre as concentrações plasmáticas do atenolol no intra-operatório de cirurgia cardíaca, além de comparar a sua farmacocinética no pré e pós-operatório de RM com CEC, em pacientes com angina instável grave. Investigou-se ainda, a variabilidade das concentrações plasmáticas do atenolol no período que antecede a cirurgia cardíaca. Na primeira etapa, avaliaram-se 19 pacientes coronarianos, em terapia crônica com atenolol PO, submetidos à cirurgia cardíaca com ou sem CEC. Na segunda parte, investigaram-se os períodos pré e pós-cirúrgico de 7 pacientes com angina instável, submetidos à RM com CEC e tratados com atenolol PO em regime de doses múltiplas. Todos os pacientes investigados apresentavam função renal dentro da normalidade ou leve disfunção renal, decorrente da idade e da insuficiência coronariana. O monitoramento do atenolol plasmático no intra-operatório de RM e o estudo farrnacocinético realizado antes e após a revascularização, exigiram coletas de amostras sangüíneas seriadas. A quantificação do atenolol em plasma foi realizada através da cromatografia líquida de alta eficiência com detector de fluorescência e consistiu num procedimento analítico rápido, simples e de baixo custo. Apenas 200 ‘mü’L de plasma foram utilizados em cada análise cromatográfica...

Disposição cinética do atenolol em pacientes coronarianos submetidos a revascularização do miocárdio / Kinetic disposition of atenolol in coronary patients submitted to the CABG surgery

A isquemia miocárdica é um importante fator de risco para a mortalidade e eventos cardiovasculares no perioperatório de cirurgias cardíacas e não-cardíacas, sendo que a administração profilática de 'beta'-bloqueadores nesse período, reduz estes riscos. Sabe-se que alterações fisiológicas ocorridas durante a cirurgia de revascularização do miocárdio (RM) com circulação extracorpórea (CEC) podem afetar as concentrações plasmáticas e a cinética de muitos fármacos. Neste estudo, investigou-se a farmacocinética do atenolol em pacientes com angina instável e sem prejuízo renal, submetidos à revascularização com CEC e em terapia crônica com atenolol peroral. O estudo farmacocinético exigiu coleta de amostras sangüíneas seriadas após as doses pré- e pós-operatória. Comparado ao pré-operatório, registrou-se redução não significativa no volume de distribuição e na depuração plasmática após a cirurgia, permanecendo inalterada a meia-vida biológica (p>0,05). Uma correlação linear negativa entre meia-vida e depuração pode ser estabelecida nos dois períodos do estudo (r: -0,77, p= 0,06 no pré-operatório e r: -0,89, p= 0,06 no pós-operatório), enquanto que se estimou correlação linear direta entre volume de distribuição e meia-vida biológica apenas no pré-cirúrgico (r: 0,54, p= 0,03 no pré-operatório e r: 0,09, p= 0,03 no pós-operatório). Conclui-se que a cirurgia de revascularização auxilia no restabelecimento da extensão da distribuição do atenolol

Myocardium ischemia is an important factor of risk for mortality and cardiovascular events in the perioperative period of cardiac and non cardiac surgeries. However, the prophylactic administration of b-blocker agents could reduce these risks. Physiologic changes, occurred during the coronary artery bypass graft (CABG) surgery with cardiopulmonary bypass (CPB), could alter plasma concentration and pharmacokinetics of many drugs. This study investigated the pharmacokinetics of atenolol in patients with unstable angina and without renal dysfunction, submitted to CABG surgery and treated chronically with atenolol PO. For pharmacokinetic analysis, 13 blood samples were collected after doses administrated pre- and post-operatively. Compared to the pre-operative period, it was verified a non-significant reduction in the apparent volume of distribution and plasma clearance after the surgery, remaining unchanged the biological half-life, p>0.05 (NS). A negative linear correlation between plasma clearance and elimination half-life was demonstrated in both periods of the study (r: -0.77 p=0.06, pre-surgery and r: -0.89, p=0.06, post-surgery), while a correlation between volume of distribution and biological half-life was established only before revascularization (r: 0,54 p= 0,03 , pre-surgery and r: 0,09, p=0,03, post-surgery). We suggest that the CABG surgery leads to the normalization of the extension of distribution of atenolol

A micromethod for the quantification of atenolol in plasma using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection: therapeutic drug monitoring of two patients with severe coronary insufficiency before cardiac surgery.

A simple, rapid, selective, and sensitive analytical method was developed for the quantification of atenolol in small volumes of plasma, by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. Only 200 microL of plasma was used for chromatographic analysis. Separation was performed on a C18 reverse-phase column (4 microm) using a binary mobile phase consisting of 0.05 M of phosphate buffer, pH 5.5, and methanol (80:20, vol/vol) at a flow rate of 0.7 mL/minute. The retention times of atenolol and of the internal standard (sotalol) were 12.7 and 10.4 minutes, respectively. Validation of this analytical method showed a good linear correlation (8-2000 ng/mL), high sensitivity (quantification limit: 8 ng/ml and detection limit: 4 ng/mL), accuracy of 99.3%, and intraday and interday precision of 5.3% and 6.9%, respectively. Absolute recovery was 93.7%. The method was found to be robust, with acceptable stability. The analytical method was validated by the quantification of atenolol in plasma obtained from 2 patients with unstable angina, scheduled for myocardium revascularization surgery, who were chronically treated with 50 mg of atenolol administered per os once a day. The method developed was found to be adequate for use in pharmacokinetic studies and in adjusted dose pharmacotherapy.