Guía internacional para una dosificación más segura de la clozapina en adultos mediante el uso de 6 titulaciones personalizadas de dosis basados en la etnicidad, la proteína C reactiva y los niveles de clozapina / An international adult guideline for making clozapine titration safer by using six ancestry-based personalized dosing titrations, CRP, and clozapine levels

Esta guía internacional propone mejorar los prospectos de la clozapina en todo el mundo mediante la inclusion de información sobre la titulación del fármaco en función de la ascendencia del paciente. Las bases de datos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) sugieren que la clozapina es el tercer fármaco más tóxico en los Estados Unidos de América (EE. UU.) y que produce una mortalidad por neumonía en todo el mundo 4 veces mayor que la correspondiente a la agranulocitosis o la miocarditis. El rango terapéutico de referencia para las concentraciones séricas estables de clozapina es estrecho, de 350 a 600 ng/ml, con potencial de toxicidad y reacciones adversas más fecuentes a medida que aumentan las concentraciones. La clozapina se metaboliza principalmente por CYP1A2 (las mujeres no fumadoras requieren la dosis más baja y los hombres fumadores la dosis más alta). A través de la conversión fenotípica, la prescripción conjunta de inhibidores del metabolismo de la clozapina (incluidos los anticonceptivos orales y el valproato), la obesidad o la inflamación con elevaciones de la proteína C reactiva (PCR), pueden convertir al paciente en un metabolizador lento/pobre (MP). Las personas de ascendencia asiática (de Pakistán a Japón) o los habitantes originarios de las Américas tienen menor actividad de CYP1A2 y requieren dosis más bajas de clozapina para alcanzar concentraciones de 350 ng/ml. En los EE. UU. se recomiendan dosis diarias de 300-600 mg/día. La dosificación personalizada lenta puede prevenir RAM tempranas (incluidos el síncope, la miocarditis y la neumonía). La esencia de esta guía se fundamenta en 6 esquemas de titulaciones personalizadas para pacientes hospitalizados...(AU)

This is the Spanish translation of an international guideline which proposes improving clozapine package inserts worldwide by using ancestry-based: 1) dosing and 2) titration. Adverse drug reaction (ADR) databases suggest clozapine: 1) is the third most toxic drug in the United States (US), and 2) produces worldwide pneumonia mortality four times greater than that of agranulocytosis or myocarditis. For trough steady-state clozapine serum concentrations, the therapeutic reference range is narrow, from 350 to 600 ng/mL with the potential for toxicity and ADRs as concentrations increase. Clozapine is mainly metabolized by CYP1A2 (female non-smokers require the lowest dose and male smokers the highest dose). Poor metabolizer (PM) status through phenotypic conversion is associated with co-prescription of inhibitors (including oral contraceptives and valproate), obesity or inflammation with C-reactive protein (CRP) elevations. People with ancestry from Asia (Pakistan to Japan) or the Americas’ original inhabitants have lower CYP1A2 activity and require lower clozapine doses to reach concentrations of 350 ng/ml. Daily doses of 300-600 mg/day are recommended in the US. Slow personalized titration may prevent early ADRs (including syncope, myocarditis and pneumonia). The core of this guideline consists of six personalized titration schedules for inpatients...(AU)

Clozapine-associated myocarditis in the World Health Organization's pharmacovigilance database: Focus on reports from various countries / Miocarditis asociada a la clozapina en la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud: atención a los reportes de los diferentes países

Introduction: The incidence of clozapine-associated myocarditis varies by country. These variations were explored in VigiBase, the World Health Organization's global database which has >25 million spontaneously reported adverse drug reaction (ADR) reports from 145 national drug agencies. Methods: On January 15, 2021, a search of VigiBase since inception focused on myocarditis in clozapine patients. The 3572 individual reports were studied using the standard VigiBase logarithmic measure of disproportionality called information component (IC). The IC measures the disproportionality between the expected and the reported rates. After duplicates were eliminated there were 3274 different patients with myocarditis studied in logistic regression models. Results: The first case was published in 1980 but since 1993 the VigiBase clozapine-myocarditis IC has been significant; moreover, currently it is very strong (IC=6.0, IC005–IC995=5.9–6.1) and statistically significantly different from other antipsychotics. Of the 3274 different patients with myocarditis, 43.4% were non-serious cases, 51.8% were serious but non-fatal, and 4.8% were fatal. More than half (1621/3274) of the reports came from Australia, of which 69.2% were non-serious, 27.7% serious but non-fatal, and 3.1% fatal. Asian countries contributed only 41 cases. Conclusions: In pharmacovigilance studies, confounding factors may explain statistical associations, but the strength and robustness of these results are compatible with the hypothesis that myocarditis is definitively associated with early clozapine treatment (84% [1309/1560] and 5% [82/1560] in the first and second months). Myocarditis reports from Australia are over-represented to a major degree. Asian countries may be underreporting myocarditis to their drug agencies. (AU)

Introducción: La incidencia de la miocarditis asociada a clozapina varía en cada país, y esta variación se exploró en VigiBase™, la base de datos de la Organización Mundial de la Salud con más de 25 millones de reportes de reacciones adversas a medicamentos de 145 agencias nacionales de medicamentos. Métodos: El 15 de enero del 2021, se llevó a cabo una búsqueda en VigiBase™ de las miocarditis y clozapina. El componente de información (CI) que es una medida logarítmica de desproporción se usó para estudiar los 3.752 reportes. Con modelos de regresión logística se estudió 3.274 pacientes diferentes después de eliminar los duplicados. Resultados: El primer caso fue publicado en 1980, pero desde 1993 el CI ha sido significativo; ahora es muy alto (CI=6,0; CI005-CI995=5,9-6,1), y estadísticamente significativo de otros antipsicóticos. En los 3.274 pacientes: el 43,4% de los casos fueron no graves, el 51,4% fueron casos graves, pero no letales y el 4,8% fueron casos letales. Australia contribuyó a más de la mitad de los casos (1.621/3.274): con un 69,2% de casos no graves, un 27,7% de casos graves, pero no letales y un 3,1% de casos letales. Cuarenta y un casos fueron de países de Asia. Conclusiones: Los factores de confusión pueden explicar asociaciones estadísticas pero el tamaño y la consistencia de estos resultados son compatibles con que la miocarditis está definitivamente asociada con el tratamiento inicial de la clozapina (el 84% [1.309/1.560] fueron durante el primer mes y otro 5% [82/1.560] durante el segundo). Australia está excesivamente representada, mientras que los países de Asia parecen reportar pocos casos a sus agencias de medicamentos. (AU)

Valproate, obesity and other causes of clozapine poor metabolism in the context of rapid titration may explain clozapine-induced myocarditis: A re-analysis of a Turkish case series / El valproato, la obesidad y otras causas de metabolismo deficiente de la clozapina en el contexto de una titulación rápida de las dosis pueden explicar la miocarditis inducida por clozapina: un nuevo análisis de una serie de casos turca

Introduction: Clozapine-induced myocarditis or any clozapine-induced inflammation may be a hypersensitivity reaction due to titration that was too rapid for the patient's clozapine metabolism. Clozapine metabolism is influenced by ancestry, sex, smoking and the presence of confounders including obesity, infections, and inhibitors (e.g., valproate) causing the patient to behave as a clozapine poor metabolizer (PM). A published study in a Turkish hospital identified 1 case of clozapine-induced pancreatitis and hepatitis and 9 cases of clozapine-induced myocarditis. To explore the hypothesis that the 10 patients were clozapine PMs, their serum clozapine concentrations were investigated using concentration-to-dose (C/D) ratios and their titrations carefully reviewed. Methods: Dividing the trough serum concentration by the dose produces the clozapine C/D ratio. The dose required to reach 350ng/ml was considered the minimum therapeutic dosage and was used to classify patients according to clozapine PM status. Titration speed was assessed. Results: All 10 patients were possibly clozapine PMs (3 of them had as minimum therapeutic doses: 72, 82 or 83mg/day). Nine of the 10 patients may have behaved as clozapine PMs due to obesity and/or valproate co-prescription during titration. One also had an undiagnosed infection. Of the 10 patients, 9 had at least 1 of 3 factors: too-rapid titration in the first or second weeks, or a final dosage that was too high. Conclusions: Future studies using clozapine levels and considering the role of clozapine PM status should explore whether or not all cases of clozapine-induced inflammation could be explained by lack of individualized titration. (AU)

Introducción: Cualquier inflamación inducida por la clozapina, incluida la miocarditis, podría ser una reacción de hipersensibilidad asociada a una titulación demasiado rápida de del fármaco para el metabolismo del paciente. El metabolismo de la clozapina está influenciado por la ascendencia, el sexo, el tabaquismo, y por la presencia de factores de confusión como obesidad, infecciones e inhibidores, como el valproato, que hacen que el paciente se comporte como un metabolizador lento (PM). Un estudio publicado identificó un caso de pancreatitis y hepatitis, y 9 casos de miocarditis inducidos por clozapina. Para explorar la hipótesis de que los 10 pacientes eran PM de clozapina, se investigaron sus concentraciones séricas de clozapina utilizando relaciones concentración/dosis (C/D) y revisando sus titulaciones. Métodos: La dosis necesaria para alcanzar 350ng/ml se consideró la dosis terapéutica mínima y clasificó a los pacientes según el estado de PM de clozapina. Se evaluó la velocidad de titulación. Resultados: Los 10 pacientes eran posiblemente PM de clozapina (3 tenían dosis terapéuticas mínimas: 72, 82 u 83mg/día). Nueve pacientes pueden haberse comportado como PM de clozapina debido a obesidad y/o prescripción conjunta de valproato durante la titulación. Uno también tenía una infección no diagnosticada. Nueve de los 10 pacientes tenían al menos uno de los 3 factores siguientes: titulación demasiado rápida en la primera o segunda semana, o una dosis final excesiva. Conclusiones: Futuros estudios que utilicen niveles de clozapina y consideren el PM deberían explorar si la inflamación inducida por clozapina podría explicarse por la falta de titulaciones individualizadas. (AU)

Guía de consenso de expertos para la monitorización terapéutica de drogas en neuropsicofarmacología / Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology

OBJETIVO: La Monitorización Terapéutica de Drogas (llamada en inglés TDM: therapeutic drug monitoring) combina la cuantificación de las concentraciones de medicamentos en la sangre, la interpretación farmacológica y las directrices de tratamiento. La TDM introduce una herramienta de medicina de precisión en una ípoca de gran conciencia de la necesidad de tratamientos personalizados en neurología y psiquiatría. Las indicaciones claras de la TDM incluyen la ausencia de respuesta clínica en el rango de dosis terapéuticas, la evaluación de la adherencia farmacológica, problemas de tolerancia e interacciones medicamentosas. MÉTODOS: Basándose en la literatura existente, se describieron los rangos de referencia terapéutica recomendables, los valores críticos de laboratorio y los niveles de recomendación para usar la TDM para la optimización de dosis sin indicaciones específicas, se calcularon los factores de conversión, los factores para el cálculo de concentraciones medicamentosas relacionadas con la dosis (en inglés DRC dose-to-ratioconcentration) y el cociente entre el metabolito y el compuesto original (en inglés se llama MPR: metabolite-to-parent ratio). RESULTADOS: Este resumen de las guías actualizadas del consenso por la Task Force del TDM del Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, ofrece el conocimiento práctico y teórico para la integración de la TDM como parte de la farmacoterapia con medicamentos neuropsiquiátricos en la práctica clínica rutinaria. CONCLUSIONES: La presente traducción en español, de la guía para la aplicación del TDM en medicamentos neuropsiquiátricos, tiene como objetivo ayudar a los clínicos a mejorar la seguridad y la eficacia de los tratamientos

OBJECTIVES: Therapeutic drug monitoring (TDM) combines the quantification of drug concentrations in blood, pharmacological interpretation, and treatment guidance. TDM introduces a precision medicine tool in times of increasing awareness of the need for personalised treatment. In neurology and psychiatry, TDM can guide pharmacotherapy for patient subgroups such as children, adolescents, pregnant women, elderly patients, patients with intellectual disabilities, patients with substance use disorders, individuals with pharmacokinetic peculiarities, and forensic patients. Clear indications for TDM include lack of clinical response in the therapeutic dose range, assessment of drug adherence, tolerability issues, and drug-drug interactions. METHODS: Based upon existing literature, recommended therapeutic reference ranges, laboratory alert levels, and levels of recommendation to use TDM for dosage optimisation without specific indications, conversion factors, factors for calculation of dose-related drug concentrations, and metabolite-to-parent ratios were calculated. RESULTS: This summary of the updated consensus guidelines by the TDM task force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) offers the practical and theoretical knowledge for the integration of TDM as part of pharmacotherapy with neuro- psychiatric agents into clinical routine. CONCLUSIONS: The present guidelines for TDM application for neuropsychiatric agents aim to assist clinicians in enhancing safety and efficacy of treatment

Enseñando a Pensar a los Estudiantes de Medicina: El Pensamiento Narrativo, Mecanístico y Matemático / Teaching Medical Students How To Think: Narrative, Mechanistic and Mathematical Thinking

Los ordenadores están empezando a ser mejores que los médicos para algunas actividades médicas. Para poder sobrevivir estos avances los médicos del siglo XXI necesitan aprender a ser mejores pensadores. La habilidad cognitiva más propiamente única de los humanos es la habilidad para entender otras mentes humanas creando historias sobre uno mismo y sobre los otros (el pensamiento narrativo). El pensamiento narrativo es el núcleo central del arte de la medicina y dominó la medicina hasta el siglo XIX en el que empezaron a tener peso dos tipos de pensamiento científico: el pensamiento mecanístico y el pensamiento matemático. El pensamiento mecanístico se basa en mecanismos (conceptos abstractos que no se pueden demostrar en experimentos, pero se necesitan para formular hipótesis e interpretar las observaciones de los experimentos). En los siglos XIX y XX, los médicos agruparon los síntomas y los signos en síndromes con la esperanza de separar los síndromes en enfermedades gracias a los mecanismos etiopatogénicos y/o los mecanismos fisiopatológicos. El siglo XXI ha traído los mecanismos basados en la genética molecular. El pensamiento médico matemático se desarrolló en el siglo XX gracias a las herramientas desarrolladas por los estadísticos. El desarrollo de la minería de datos y el aprendizaje de máquinas está empezando a amenazar a los estadísticos. El aprendizaje tradicional en medicina en los que los estudiantes aprenden de unos tutores que son clínicos experimentados, pero no son capaces de desarrollar un pensamiento auto-reflexivo, quizá ya no sea suficiente. Los tres tipos de pensamiento (el narrativo, el mecanístico y el matemático) deben ser asimilados por el médico del siglo XXI e incorporados en un modelo biopsicosocial en el que el paciente es el centro. Las computadoras nunca podrán sustituir a expertos médicos auto-reflexivos que son conscientes de: 1) las limitaciones de los seres humanos y 2) una realidad caracterizada por la sobrecarga de la información

Computers are becoming better than physicians in some activities. To survive, 21st century physicians need to become better thinkers. The most unique human cognitive skill is the ability to understand other human minds by creating stories about oneself and others (narrative thinking). Narrative thinking is at the core of the art of medicine, and dominated medicine until the 19th century when two types of scientific thinking (mechanistic and mathematical thinking) started to become influential. Mechanistic thinking uses mechanisms (abstract concepts which cannot be demonstrated in experiments but are needed for making hypotheses and interpreting observations from the experiments). In the 19th and 20th centuries, physicians grouped symptoms and signs into syndromes with the hope of separating each syndrome into various diseases based on etiopathological and/or physiopathological mechanisms. The 21st century brought mechanisms based on molecular genetics. Mathematical medical thinking expanded in the 20th century with the tools developed by statisticians. Now data mining and/or machine learning is threatening statisticians. The traditional teaching of medical students based on the example of a clinician mentor who does not engage in reflective thought may no longer be enough. The three types of medical thinking, narrative, mechanistic and mathematical, need to be incorporated by the 21st century physician, whose thought process should also consider the biopsycho social model of disease and its center, which is the patient. Computers will never substitute for a self-reflective medical expert who is aware of the strengths and limitations of human beings and of an environment characterized by information overload

Predictive validity of the Sidorkiewicz instrument in Spanish: Assessing individual drug adherence in psychiatric patients / Validez predictiva del instrumento de Sidorkiewicz en español: valorando la adherencia a cada fármaco individual

Background/Objective: Concomitant prescription of two or more psychiatric medications has become the rule and patients could adhere differently to their various drugs prescribed. Sidorkiewicz et al. published a questionnaire for assessing adherence to each specific drug. Method: This study explored the predictive validity of the Spanish version of the Sidorkiewicz questionnaire in a sample of 470 consecutive psychiatric outpatients using 897 psychiatric drugs. Results: The questionnaire showed adequate predictive validity in both univariate and multivariate analyses (logistic regression and CHAID segmentation) since they demonstrated a significant association with the 10-item Drug Attitude Inventory and with the Necessity and Concern Scales of the Beliefs about Medications Questionnaire. Some demographic and clinical variables were significant in the univariate analyses but lost significance in the multivariate analyses. Conclusions: The adherence of the psychiatric patient to his/her prescribed treatment may not be significantly influenced by socio-demographic or clinical characteristics, but rather by attitudes toward medication, perceptions of personal necessity for medication, and concerns about its potential adverse effects. This study's findings suggest that the Spanish version of the Sidorkiewicz questionnaire may be a useful and valid instrument for assessing adherence to each individual drug taken by psychiatric outpatients undergoing polypsychopharmacy

Antecedentes/Objetivo: La prescripción concomitante más de un psicofármaco en un mismo paciente se ha convertido en la regla de la práctica clínica psiquiátrica actual, pudiendo adherirse los pacientes de manera diferente a sus diversos fármacos prescritos. Sidorkiewicz y colaboradores publicaron un cuestionario para evaluar la adherencia a cada fármaco tomado por el paciente. Método: Este estudio valora la validez predictiva de la versión española del cuestionario de Sidorkiewicz en una muestra de 470 pacientes ambulatorios psiquiátricos consecutivos que usaban 897 fármacos psiquiátricos. Resultados: El cuestionario mostró una adecuada validez predictiva, tanto en análisis univariados como multivariados (regresión logística y CHAID), registrándose asociaciones significativas con el DAI-10 y con las escalas de Necesidad y Preocupación del BMQ. Algunas variables sociodemográficas y clínicas fueron significativas en el análisis univariado perdiendo su significación en el multivariado. Conclusiones: La adherencia del paciente psiquiátrico al tratamiento no está condicionada por características sociodemográficas o clínicas, sino por actitudes hacia la medicación y por las percepciones de necesidad personal de la medicación y preocupaciones sobre sus posibles efectos adversos. La versión española del cuestionario de Sidorkiewicz es un instrumento válido para evaluar la adherencia a cada fármaco tomado por pacientes psiquiátricos ambulatorios polimedicados

Más evidencias de que los grandes repetidores se comportan como un subgrupo en la conducta suicida / Further evidence for major repeaters as a subgroup of suicide attempters

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Potentially Clinically Relevant Pharmacodynamic Interactions Between Antiepileptic Drugs and Psychotropic Drugs: An Update.

BACKGROUND: Prior articles paid little attention to pharmacodynamic drug interactions (DIs) between antiepileptic drugs (AEDs) and the most important psychotropic medications (antidepressants, antipsychotics, benzodiazepines and lithium) which have potential to be clinically relevant. OBJECTIVE: This article aims to provide an updated review of the potentially clinically relevant pharmacodynamic DIs between AEDs and psychotropic medications. Pharmacodynamic DIs take place directly at the site of action of a drug or indirectly by interfering with another physiological mechanism. From the clinical perspective, these DIs are classified as having 1) beneficial effects (increased efficacy and/or safety) or 2) harmful effects (decreased efficacy and/or safety). METHOD: Articles, including animal studies, were obtained from a PubMed search with no time limit. This search went beyond the articles previously found and listed in the authors' published literature reviews and DI studies. RESULTS: Using knowledge of pharmacodynamic mechanisms, the potentially beneficial and dangerous pharmacodynamic DIs between AEDs and psychotropic drugs with psychotropic medications are summarized for clinicians in practical tables. The possible pharmacodynamic DIs of AEDs include 20 with antidepressants, 17 with antipsychotics, 4 with benzodiazepines and 5 with lithium. CONCLUSION: The pharmacodynamic DIs between AEDs and psychotropic drugs have not been systematically investigated or even described in the literature. Clinicians need to become more aware of the potential for dangerous combinations of the increasingly frequent co-prescription of AEDs and psychotropic agents. Likewise, researchers need to consider these DIs in their studies, and clinicians facing cases with adverse drug reactions secondary to these pharmacodynamic DIs need to publish them.

Reducción en la concentración sérica del ácido valproico secundaria a la toma de ibuprofeno como ejemplo de autoinducción metabólica del ácido valproico / Reduction in serum concentration of valproic acid secondary to the intake of ibuprofen as an example of valproic acid auto-induction metabolism

Introducción. En 1998, se comunicó una inexplicada interacción farmacológica entre el ácido valproico (AVP) e ibuprofeno. El AVP se ha considerado un inhibidor moderado de varias enzimas metabólicas, pero recientemente se han descrito propiedades inductivas que incluyen la posibilidad de auto-inducción. Ibuprofeno puede desplazar el AVP de las proteínas plasmáticas, aumentando su concentración plasmática libre y consecuentemente sus acciones farmacológicas, incluyendo la auto-inducción. El objetivo de este artículo es describir un caso similar y contribuir a clarificar los mecanismos farmacocinéticos subyacentes. Metodología. En un varón caucásico español de 29 años con esquizofrenia se siguieron durante 5 años las concentraciones plasmáticas de AVP y clozapina, incluyendo 3 ensayos con ibuprofeno. La variable de resultado principal fue la concentración-dosis (C/D) ratio, una medida de la capacidad para eliminar un fármaco. La prueba de U-Mann-Whitney para muestras independientes se utilizó para comparar las C/D ratios. Resultados. Cinco C/D ratios de AVP, contaminadas por auto-inducción de AVP durante o poco después de los dos últimos ensayos con ibuprofeno, fueron significativamente inferiores (p<0.001) que las restantes C/D ratios de AVP. Con la mayor de las dosis de ibuprofeno del tercer ensayo, el paciente tuvo dos C/D ratios de clozapina muy bajas que fueron significativamente inferiores a las restantes C/D ratios de clozapina (p=0,021). Conclusiones. La reducción de las concentraciones plasmáticas totales de AVP puede explicarse porque ibuprofeno desplaza el AVP de las proteínas plasmáticas, incrementando el AVP libre. Éste puede inducir el metabolismo del AVP (y de clozapina) y consecuentemente disminuir su concentración plasmática total

Introduction. In 1998, an unexplained drug-drug interaction between valproic acid (VPA) and ibuprofen was reported. VPA has been considered a moderate inhibitor of several metabolic enzymes, but recently its inductive properties have been described, including the possibility of auto-induction. Ibuprofen can displace VPA from the plasmatic protein, increasing its serum free concentration, and subsequently its pharmacological actions, including auto-induction. The objective of this article is to describe a similar case and to contribute to the clarification of the underlying pharmacokinetic mechanisms. Methods. A 29-year-old Spanish Caucasian male with schizophrenia was followed with steady-state trough serum concentrations of VPA and clozapine for 5 years, including 3 ibuprofen trials. The main outcome variable was the concentration-to-dose (C/D) ratio, a measure of the ability to eliminate a drug. Independent sample Mann-Whitney U tests were performed to compare C/D ratios. Results. Five VPA C/D ratios, contaminated by VPA auto-induction occurring during or shortly after the two latter ibuprofen trials, were significantly lower (p<0.001) than the other 34 VPA C/D ratios of VPA not contaminated by auto-induction. During the highest ibuprofen dose in the third trial, the patient had two very low clozapine C/D ratios, which were significantly lower than the other 26 clozapine C/D ratios (p=0.021). Conclusions. Reduction in total VPA concentrations could be explained by ibuprofen displacing VPA from the plasma proteins, increasing the serum free VPA. This may induce the metabolism of VPA (and clozapine) and subsequently decrease their serum total concentrations

Efectos de los inductores antiepilépticos en la neuropsicofarmacología: una cuestión ignorada. Parte II: cuestiones farmacológicas y comprensión adicional / The effects of antiepileptic inducers in neuropsychopharmacology, a neglected issue. Part II: pharmacological issues and further understanding

La literatura sobre los inductores en la epilepsia y el trastorno bipolar está contaminada por falsos negativos. Esta segunda parte de una revisión exhaustiva sobre los fármacos antiepilépticos (FAE) con propiedades inductoras aporta más material educativo a los clínicos acerca de la complejidad de interpretar sus interacciones farmacológicas. Se revisa la farmacología básica de la inducción incluyendo los citocromos P450 (CYP), las enzimas de glucuronización (UGT) y la glucoproteína P (P-gp). Los CYP2B6 y CYP3A4 son muy sensibles a la inducción. El CYP1A2 es moderadamente sensible. Los el CYP2C9 y el CYP2C19 son solo levemente sensibles. El CYP2D6 no puede ser inducida por los fármacos. La inducción de las enzimas metabólicas, los CYP o las UGT, y los transportadores como la P-gp, se debe a un incremento de la síntesis de estas proteínas mediado por los denominados receptores nucleares (receptores constitutivo de androstano, de los estrógenos, de los glucocorticoides y de pregnano X). Aunque la primera parte de este artículo describe los factores de corrección para los antiepilépticos inductores, la extrapolación de estos valores desde un paciente promedio a un individuo concreto está influenciada por la ruta de administración, la carencia de la enzima metabólica debida a razones genéticas, y la presencia de inhibidores, u otros inductores. También pueden ser importantes las interacciones farmacológicas de los FAE al nivel de los mecanismos farmacodinámicos. Se describen 6 pacientes con una sensibilidad extrema a los inductores antiepilépticos (AU)

The literature on inducers in epilepsy and bipolar disorder is seriously contaminated by false negative findings. Part II of this comprehensive review on antiepileptic drug (AED) inducers provides clinicians with further educational material about the complexity of interpreting AED drug-drug interactions. The basic pharmacology of induction is reviewed including the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes, the Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferases (UGTs), and P-glycoprotein (P-gp). CYP2B6 and CYP3A4 are very sensitive to induction. CYP1A2 is moderately sensitive while CYP2C9 and CYP2C19 are only mildly sensitive. CYP2D6 cannot be induced by medications. Induction of UGT and P-gp are poorly understood. The induction of metabolic enzymes such as CYPs and UGTs, and transporters such as P-gp, implies that the amount of these proteins increases when they are induced; this is almost always explained by increasing synthesis mediated by the so-called nuclear receptors (constitutive androstane, estrogen, glucocorticoid receptors and pregnane X receptors). Although part i provides correction factors for AEDs, extrapolation from an average to an individual patient may be influenced by administration route, absence of metabolic enzyme for genetic reasons, and presence of inhibitors or other inducers. AED pharmacodynamic DDIs may also be important. Six patients with extreme sensitivity to AED inductive effects are described (AU)

Efectos de los inductores antiepilépticos en la neuropsicofarmacología: una cuestión ignorada. Parte I: Resumen para los clínicos de la situación actual / The effects of antiepileptic inducers in neuropsychopharmacology, a neglected issue. Part I: A summary of the current state for clinician

La literatura sobre los inductores en la epilepsia y el trastorno bipolar está contaminada por falsos negativos. Esta es la primera parte de una revisión exhaustiva de los fármacos antiepilépticas (FAE) con propiedades inductoras que utiliza los mecanismos farmacológicos y la medicina basada en la evidencia para aportar recomendaciones prácticas a neurólogos y psiquiatras sobre el modo de controlar sus efectos. La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína son potentes inductores con efectos clínicos relevantes. Se calculan sus factores de corrección para los fármacos inducidos que han sido estudiados. Estos factores de corrección son meras simplificaciones para orientar a los clínicos, ya que entre las personas existe gran variedad en la intensidad de los efectos inductores. A medida que se publique nueva información, deberán modificarse los factores de corrección. Algunos de estos factores son tan elevados que algunos fármacos (el bupropión, la quetiapina o la lurasidona) no deberán administrarse conjuntamente con los inductores potentes. El clobazam, la eslicarbazepina, el felbamato, la lamotrigina, la oxcarbazepina, la rufinamida, el topiramato, la vigabatrina y el ácido valproico son inductores leves que pueden: a) ser inductores solo en dosis elevadas; b) combinar a menudo efectos inhibidores, y c) emplear meses en alcanzar sus efectos inductores máximos o su desaparición, e indudablemente necesitan más tiempo que los inductores potentes. Claramente los inductores potentes, y posiblemente los inductores débiles, tienen efectos relevantes en el metabolismo endógeno de: a) las hormonas sexuales; b) la vitamina D; c) las hormonas tiroideas; d) el metabolismo lipídico, y e) el ácido fólico (AU)

The literature on inducers in epilepsy and bipolar disorder is seriously contaminated by false negative findings. This is part i of a comprehensive review on antiepileptic drug (AED) inducers using both mechanistic pharmacological and evidence-based medicine to provide practical recommendations to neurologists and psychiatrists concerning how to control for them. Carbamazepine, phenobarbital and phenytoin, are clinically relevant AED inducers; correction factors were calculated for studied induced drugs. These correction factors are rough simplifications for orienting clinicians, since there is great variability in the population regarding inductive effects. As new information is published, the correction factors may need to be modified. Some of the correction factors are so high that the drugs (e.g., bupropion, quetiapine or lurasidone) should not co-prescribed with potent inducers. Clobazam, eslicarbazepine, felbamate, lamotrigine, oxcarbazepine, rufinamide, topiramate, vigabatrin and valproic acid are grouped as mild inducers which may (i) be inducers only in high doses; (ii) frequently combine with inhibitory properties; and (iii) take months to reach maximum effects or de-induction, definitively longer than the potent inducers. Potent inducers, definitively, and mild inducers, possibly, have relevant effects in the endogenous metabolism of (i) sexual hormones, (ii) vitamin D, (iii) thyroid hormones, (iv) lipid metabolism, and (v) folic acid (AU)

¿Es científica la psiquiatría? Carta al residente de psiquiatría del siglo XXI / Is psychiatry scientific? A letter to a 21st century psychiatry resident

Durante el desarrollo del DSM-5 incluso la prensa ha cuestionado la validez científica de la psiquiatría. Esta revisión proporciona a los residentes de psiquiatría del s. XXI maneras de responder a estas críticas a través de la definición de los conceptos y la historia de la psiquiatría (una rama de la medicina), la medicina y la ciencia. El lenguaje psiquiátrico tiene 2 niveles: primero, describir los síntomas y signos (la psicopatología descriptiva del s. XIX , desarrollada en Francia y Alemania), y, segundo, describir los trastornos (la nosología psiquiátrica fue desarrollada a principios del s. XX por Kraepelin y resucitada por la revolución americana neo-kraepeliniana, llevando finalmente al DSM- III ). La ciencia es un proceso histórico complejo de ensayo y error que puede verse amenazada por aquellos que creen demasiado en ella e ignoran sus limitaciones. Los avances psiquiátricos más importantes (la terapia electroconvulsiva y los principales agentes psicofarmacológicos) fueron descubiertos por «casualidad», no gracias a la planificación científica. La Psicopatología general, escrita por Jaspers, es un complejo libro de 100 años de antigüedad que describe: 1) los trastornos psiquiátricos como heterogéneos y 2) la psiquiatría como una disciplina científica híbrida que requiere una combinación de comprensión (un método del campo de las ciencias sociales) y explicación (un método del campo de las ciencias naturales). En el s. XXI Berrios nos recuerda los aspectos relacionados con la poco afortunada metodología de la psiquiatría debido a la heterogeneidad de sus síntomas y trastornos, algunos de los cuales resultan más comprensibles si son considerados problemas de comunicación fruto de la interacción entre seres humanos; en estas situaciones, los métodos neurocientíficos como las pruebas de neuroimagen no tienen sentido. Se necesita un nuevo lenguaje en la psiquiatría. Los residentes de psiquiatría del este de Asia, que no están particularmente apegados al lenguaje anticuado utilizado actualmente, pueden resultar especialmente preparados para la tarea de recrear el lenguaje psiquiátrico utilizando el conocimiento del s. XXI (AU)

During the development of the DSM-5, even the lay press questioned psychiatry’s scientific validity. This review provides 21st century psychiatry residents with ways of answering these attacks by defining the concepts and history of psychiatry (a branch of medicine), medicine and science. Psychiatric language has two levels: first, describing symptoms and signs (19th century descriptive psychopathology developed in France and Germany), and second, describing disorders (psychiatric nosology was developed in the early 20th century by Kraepelin and resuscitated by the US neo-Kraepelinian revolution leading to the DSM-III I ). Science is a complex trial-and-error historical process that can be threatened by those who believe too much in it and disregard its limitations. The most important Psychiatric advances, electroconvulsive therapy and major psychopharmacological agents, were discovered by « chance » , not by scientific planning. Jaspers’s General Psychopathology is a complex 100-year-old book that describes: 1) psychiatric disorders as heterogeneous and 2) psychiatry as a hybrid scientific discipline requiring a combination of understanding (a social science method) and explanation (a natural science method). In the 21st century Berrios reminds us of psychiatry’s unfortunate methodological issues due to hybrid symptoms and disorders, some of which are better understood as problems in communication between interacting human beings; in those situations neuroscience methods such as brain imaging make no sense. A new language is needed in psychiatry. East Asian psychiatry residents, who are not particularly attached to the antiquated language currently used, may be particularly equipped for the task of recreating psychiatric language using 21st century knowledge (AU)

Are major repeater patients addicted to suicidal behavior? / ¿Están los grandes repetidores adictos a los comportamientos suicidas?

The literature provides support for the hypothesis that some major repeaters (individuals with ≥5 lifetime suicide attempts) are addicted to suicidal behavior (SB). This study explores whether major repeaters are addicted to SB or not using 7 criteria: tolerance (Criterion 1), withdrawal (Criterion 2), loss of control (Criterion 3), problems in quitting/cutting down (Criterion 4), much time spent using (Criterion 5), substantial reduction in activities (Criterion 6), and adverse physiological/physical consequences (Criterion 7). Total dependence on SB was indicated by the presence of 3 or more of the 7 criteria in the last 12 months. This cross-sectional study at Puerta de Hierro University Hospital (Madrid, Spain) recruited 118 suicide attempters including 8 major repeaters (7%, 8/118), who were all females. The association between each SB addiction criterion, physiological dependence and total dependence with major repeater status was tested for significance and for effect size with odds ratios (ORs) and their 95% confidence intervals. As hypothesized, major repeaters met significantly higher frequency of criteria for total dependence on SB, OR=62.9 (6.4-615). A backward stepwise logistic regression model was used to provide an OR between major repeater status and total dependence status corrected by confounding variables. Age, panic disorder without agoraphobia, borderline personality disorder, history of psychiatric inpatient admission, and total dependence on SB were introduced as independent variables with major repeater status as the dependent variable. The model selected total dependence and age as the remaining significant variables in the last step. Accordingly, major repeaters appear to be addicted to SB

La escasa literatura existente sugiere que los «grandes repetidores» (individuos con 5 intentos de suicidio a lo largo de la vida) pueden ser considerados «adictos» a los comportamientos suicidas. Este estudio explora si los grandes repetidores sufren una adicción a los comportamientos suicidas usando 7 criterios: tolerancia (Criterio 1), abstinencia (Criterio 2), pérdida de control (Criterio 3), problemas para dejar de tener o disminuir esos comportamientos (Criterio 4), uso de tiempo excesivo (Criterio 5), reducción importante de actividades (Criterio 6), y consecuencias físicas adversas (Criterio 7). La dependencia total a los comportamientos suicidas era diagnosticada si el sujeto cumplía 3 o más de los 7 criterios en los últimos 12 meses. Se trata de un estudio transversal realizado íntegramente en el Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid, Spain) , donde fueron reclutados 118 individuos que se presentaron en los servicios de urgencia por un intento de suicidio, incluyendo 8 grandes repetidores (7%, 8/118), siendo todos ellos mujeres. Se estimó si había asociaciones estadísticamente significativas y el tamaño del efecto con la razón de oportunidades y los intervalos de confianza (95%)entre cada uno de los criterios de adicción a los comportamientos suicidas, la dependencia fisiológica, y la dependencia total. Nuestra hipótesis se verificó, ya que los grandes repetidores presentaron con mayor frecuencia criterios para la dependencia a las conductas suicidas, OR=62.9 (6.4-615). Usamos un modelo de regresión logística para estamiar el riesgo de la asociación entre ser un gran repetidor y la dependencia total corregido por diferentes variables. La edad, el trastorno de pánico sin agorafobia, el trastorno de personalidad límite, la historia de ingresos previos en unidad de hospitalización psiquiátrica, y la dependencia total a los comportamientos suicidas fueron introducidos como variables independientes y la categoría de grandes repetidores como variable dependiente. El modelo final seleccionó la dependencia total y la edad como las variables estadísticamente significativas en el último paso. En conclusión, nuestro estudio sugiere que los grandes repetidores podrían ser individuos adictos a los comportamientos suicidas

Tabaco y esquizofrenia / Smoking and schizophrenia

Numerosos estudios en distintos países demuestran repetidamente una asociación significativa entre la esquizofrenia y el fumar tabaco, relativamente independiente de factores socioculturales. En comparación con los fumadores de la población general, los fumadores con esquizofrenia presentan más frecuentemente una alta dependencia nicotínica; pero en esto la esquizofrenia no se distingue de otras enfermedades mentales graves. La elevada prevalencia de “alguna vez fumadores” entre los pacientes con esquizofrenia y el predominio del inicio del fumar antes del diagnóstico sugieren que quienes van a presentar esquizofrenia tienen mayor vulnerabilidad para comenzar a fumar. El efecto reforzante de la nicotina podría ser explicado por la liberación de dopamina, lo que permite enlazar con la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del tabaco aumentan el metabolismo de la clozapina, la olanzapina y los antipsicóticos típicos. Algunos estudios, con pequeñas muestras, sugieren que los antipsicóticos típicos se asocian a mayor intensidad en el fumar y a dificultad para dejar de fumar; y que la clozapina se asocia a modestas disminuciones en el fumar. La hipótesis de la automedicación en la esquizofrenia propone que el fumar podría tener efectos cognitivos beneficiosos y reducir síntomas depresivos, ansiosos y psicóticos, así como reducir los efectos secundarios de los antipsicóticos y favorecer la interacción social; pero los estudios clínicos no parecen demostrar esos supuestos efectos beneficiosos. Conviene que los clínicos tengan un planteamiento flexible, de modo que, si la abstinencia no es posible, el objetivo pueda ser la reducción del fumar (AU)

Many studies across different countries demonstrate consistently an association between schizophrenia and current smoking. This association is relatively independent of sociocultural factors. Schizophrenia is found to be associated with high nicotine dependence when schizophrenic smokers are compared with smokers from the general population, but not when they are compared with smokers with other severe mental illnesses. The increased prevalence of ever smoking in schizophrenic patients and the higher rates of smoking initiation before schizophrenia starts suggest that people who are going to develop schizophrenia have some risk factors that make them more vulnerable to start smoking. The reinforcing nicotine properties may be associated with dopamine release, which may allow to make links with the dopamine hypothesis of schizophrenia. The polycyclic aromatic hydrocarbons in tobacco smoke are metabolic inducers of clozapine, olanzapine and typical antipsychotics. Limited and small studies suggest that typical antipsychotics may increase smoking and make it difficult to quit smoking, while clozapine treatment is associated with small smoking decreases. The selfmedication hypothesis in schizophrenia proposes that smoking would improve cognition, decrease depressive, anxious and positive symptoms, decrease antipsychotic side effects, and favor psychosocial interaction; but clinical studies do not appear to demonstrate these allegedly beneficial effects. Clinicians trying to help patients with schizophrenia quit smoking need to be flexible, so that if abstinence is not possible smoking reduction can be an appropriate goal (AU)