RESUMO
Two new series of monoamine triple reuptake inhibitors (TRIs) have been discovered through scaffold homologation of our recently reported series of 3,3-disubstituted pyrrolidine TRIs. The regioisomeric 2- and 3-ketopyrrolidines demonstrated high levels of potency against all three monoamine transporters as well as good human in vitro stability, low drug-drug interaction potential and a decreased propensity for hERG channel binding. Representative compounds from these series displayed good in vivo pharmacokinetics and high monoamine receptor occupancies which are indicators of good brain penetration.
Assuntos
Antidepressivos Tricíclicos/farmacologia , Dopamina/metabolismo , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/farmacologia , Norepinefrina/metabolismo , Pirrolidinas/farmacologia , Serotonina/metabolismo , Animais , Antidepressivos Tricíclicos/síntese química , Antidepressivos Tricíclicos/química , Antidepressivos Tricíclicos/farmacocinética , Células CACO-2 , Depressão/tratamento farmacológico , Inibidores da Captação de Dopamina/síntese química , Inibidores da Captação de Dopamina/química , Inibidores da Captação de Dopamina/farmacocinética , Inibidores da Captação de Dopamina/farmacologia , Desenho de Fármacos , Humanos , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/síntese química , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/química , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/farmacocinética , Dor/tratamento farmacológico , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacocinética , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologiaRESUMO
Despite the extensive literature describing the role of the ATP-gated P2X(3) receptors in a variety of physiological processes the potential of antagonists as therapeutic agents has been limited by the lack of drug-like selective molecules. In this paper we report the discovery and optimization of RO-85, a novel drug-like, potent and selective P2X(3) antagonist. High-throughput screening of the Roche compound collection identified a small hit series of heterocyclic amides from a large parallel synthesis library. Rapid optimization, facilitated by high-throughput synthesis, focusing on increasing potency and improving drug-likeness resulted in the discovery of RO-85.
Assuntos
Descoberta de Drogas/métodos , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2 , Pirazóis/química , Pirazóis/metabolismo , Pirazóis/farmacologia , Tiofenos/química , Tiofenos/metabolismo , Tiofenos/farmacologia , Animais , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ligação Proteica/fisiologia , Ratos , Receptores Purinérgicos P2/metabolismo , Receptores Purinérgicos P2X3 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of 3,3-disubstituted pyrrolidine monoamine triple reuptake inhibitors were discovered. Analogues with low nanomolar potency, good human in vitro microsomal stability and in vitro permeability, and low drug-drug interaction potential are described. One example showed in vivo anti-depressant-like effects in the mouse tail suspension assay with a minimum effective dose of 30 mg/kg i.p.
