RESUMO
Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) is a clinically heterogeneous heritable skin disorder, characterized by blistering of the skin and mucous membranes following minor trauma. Dominant (DDEB) and recessive (RDEB) forms are caused by pathogenic variants in COL7A1 gene. Argentina's population has a heterogeneous genetic background, and little is known about the molecular basis of DEB in our country or in native South American populations. In this study, we present the prevalence and geographical distribution of pathogenic variants found in 181 patients from 136 unrelated families (31 DDEB and 105 RDEB). We detected 95 different variants, 59 of them were previously reported in the literature and 36 were novel, nine of which were detected in more than one family. The most prevalent pathogenic variants were identified in exon 73 in DDEB patients and in exon 3 in RDEB patients. We also report a new phenotype-genotype correlation found in 10 unrelated families presenting mild blistering and severe mucosal involvement. Molecular studies in populations with an unexplored genetic background like ours revealed a diversity of pathogenic variants, and we hope that these findings will contribute to the definition of targets for new gene therapies.
Assuntos
Colágeno Tipo VII , Epidermólise Bolhosa Distrófica , Argentina/epidemiologia , Colágeno Tipo VII/genética , Epidermólise Bolhosa Distrófica/genética , Estudos de Associação Genética , Humanos , Mutação , FenótipoRESUMO
BACKGROUND: Kindler syndrome is a rare genodermatosis. Major clinical criteria include acral blistering in infancy and childhood, progressive poikiloderma, skin atrophy, abnormal photosensitivity, and gingival fragility. METHODS: FERMT1 gene was sequenced in 5 patients with a clinical diagnosis of Kindler syndrome. RESULTS: We report a novel pathogenic variant detected in four unrelated families of Paraguayan origin, where one nucleotide deletion in FERMT1 gene (c.450delG) is predicted to cause a frameshift mutation leading to loss of function. Haplotype analysis revealed the propagation of an ancestral allele through this population. CONCLUSIONS: The identification of this recurrent pathogenic variant enables optimization of molecular detection strategies in our patients, reducing the cost of diagnosis.
Assuntos
Vesícula/genética , Vesícula/patologia , Epidermólise Bolhosa/genética , Epidermólise Bolhosa/patologia , Proteínas de Membrana/genética , Proteínas de Neoplasias/genética , Doenças Periodontais/genética , Doenças Periodontais/patologia , Transtornos de Fotossensibilidade/genética , Transtornos de Fotossensibilidade/patologia , Adolescente , Adulto , Argentina , Criança , Feminino , Humanos , Masculino , Adulto JovemRESUMO
INTRODUCCIÓN La epidermólisis Bullosa (EB) es una genodermatosis que nuclea a un grupo de desórdenes clínica y genéticamente heterogéneos clasificados en 4 tipos; EB simple (EBS), EB de la unión (JEB), EB distrófica (EBD) y Síndrome de Kindler. El diagnóstico temprano de estas patologías es fundamental para instaurar el tratamiento adecuado y evitar complicaciones severas. Existen grandes avances en el mundo sobre el estudio de las epidermólisis y en diferentes países se han realizado estudios epidemiológicos, de genética poblacional y de relación fenotipo/genotipo. Sin embargo, en nuestro país carecemos de estos conocimientos. OBJETIVOS Generar conocimientos necesarios para establecer el diagnóstico molecular costo-eficiente de pacientes con sospecha clínica de EB. METODOLOGÍA Se estudiaron 198 pacientes provenientes de 154 familias no relacionadas. Se realizó la secuenciación por Sanger de los siguientes genes de acuerdo a la presentación clínica de los pacientes KRT5, KRT14, TGM5, LAMB3, ITGA3 y COL7A1. RESULTADOS Se identificaron 102 variantes patogénicas diferentes en 6 genes distintos, 31 (30,4%) no han sido descritas. En el 83.9% de las familias estudiadas se identificaron la o las variantes causales y determinó el tipo de EB. En un 5.8% (9 familias) con sospecha de EBD recesiva se encontró solo una variante en heterocigosis. En un 10.3% de las familias (16 familias) no se encontraron variantes patogénicas en ninguno de los genes analizados por lo que continúan en estudio. En los pacientes con EBS la mayor frecuencia de alteraciones se encontró en los genes KRT5 y KRT14. El LAMB3 fue el gen predominantemente afectado en los casos de JEB. En los pacientes con EBD encontramos variantes agrupadas en regiones de acuerdo al origen de los ancestros familiares. DISCUSIÓN Este estudio describe por primera vez el perfil genético de las EB en Argentina y nos ha permitido elaborar un algoritmo de estudio costo efectivo para el diagnóstico de estas patologías
