RESUMO
Pathogen recognition and TNF receptors signal via receptor interacting serine/threonine kinase-3 (RIPK3) to cause cell death, including MLKL-mediated necroptosis and caspase-8-dependent apoptosis. However, the post-translational control of RIPK3 is not fully understood. Using mass-spectrometry, we identified that RIPK3 is ubiquitylated on K469. The expression of mutant RIPK3 K469R demonstrated that RIPK3 ubiquitylation can limit both RIPK3-mediated apoptosis and necroptosis. The enhanced cell death of overexpressed RIPK3 K469R and activated endogenous RIPK3 correlated with an overall increase in RIPK3 ubiquitylation. Ripk3 K469R/K469R mice challenged with Salmonella displayed enhanced bacterial loads and reduced serum IFNγ. However, Ripk3 K469R/K469R macrophages and dermal fibroblasts were not sensitized to RIPK3-mediated apoptotic or necroptotic signaling suggesting that, in these cells, there is functional redundancy with alternate RIPK3 ubiquitin-modified sites. Consistent with this idea, the mutation of other ubiquitylated RIPK3 residues also increased RIPK3 hyper-ubiquitylation and cell death. Therefore, the targeted ubiquitylation of RIPK3 may act as either a brake or accelerator of RIPK3-dependent killing.
RESUMO
Introducción: el estrés oxidativo se ha reconocido como cofactor en la progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en las manifestaciones reumatológicas. Objetivo: valorar los indicadores del estrés oxidativo en los pacientes afectados por VIH con manifestaciones reumatológicas. Métodos: se estudiaron 31 pacientes VIH con manifestaciones reumatológicas y se compararon los índices evaluados con un grupo control, 31 individuos aparentemente sanos. Los pacientes fueron clasificados según los siguientes criterios de actividad: escala de actividad de la enfermedad para manifestaciones reumatológicas, e índice de actividad de enfermedad y la escala visual analógica de dolor nocturno para manifestaciones reumatológicas. Las concentraciones plasmáticas de los indicadores de estrés oxidativo fueron cuantificadas mediante técnicas espectrofotométricas y el análisis estadístico realizado, mediante el programa estadístico SPSS 13. Resultados: los pacientes VIH evaluados presentaron un estrés oxidativo de moderado a severo, caracterizado por aumento significativo de los parámetros indicadores de daño oxidativo y disminución de los sistemas antioxidantes (p< 0,05), con respecto a lo evaluado en un grupo de pacientes supuestamente sanos relacionado en edad y género. No se encontró significación estadística en los estudios de asociación de las manifestaciones reumatológicas, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico confirmado de la infección por el VIH y género, conteo de linfocitos T CD4+ ni la carga viral. Conclusiones: los datos muestran que los indicadores del proceso de estrés oxidativo empleados en los pacientes afectados por VIH con manifestaciones reumatológicas, podrían ser útiles en su seguimiento y tratamiento(AU)
Introduction: the oxidative stress has been recognized as a cofactor in the progression of the human immunodeficiency virus (HIV) infection and in the rheumatologic manifestations. Objective: to assess the oxidative stress indicators in those HIV patients with rheumatologic manifestations. Methods: thirty one HIV patients with rheumatologic manifestations were studied and the evaluated indexes were compared to those of a control group made up of 31 apparently healthy individuals. The patients were classified according to the following activity criteria: scale of the disease activity for the rheumatologic manifestations, and index of disease activity and the analogical visual scale of pain at night in terms of the rheumatologic manifestations. The plasma concentrations of the oxidative stress indexes were measured by spectrophotometric techniques. Statistical analysis was made using SPSS 13 program. Results: the evaluated HIV patients presented with moderate to severe oxidative stress, characterized by significant increase in the oxidative damage parameters and decrease in the antioxidizing systems (p< 0.05) after a comparison with those parameters of an apparently healthy control group in terms of age and gender. No statistically significance was found in the studies carried out to relate rheumatologic manifestations, time elapsed from the HIV confirmation, gender, CD4 lymphocyte T count and the viral load. Conclusions: the collected data showed that the oxidative stress indicators could be useful in treating and following-up the HIV patients with rheumatologic manifestations(AU)
Assuntos
Estresse Oxidativo , HIV , Artrite ReumatoideRESUMO
Introducción: el estrés oxidativo se ha reconocido como cofactor en la progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en las manifestaciones reumatológicas. Objetivo: valorar los indicadores del estrés oxidativo en los pacientes afectados por VIH con manifestaciones reumatológicas. Métodos: se estudiaron 31 pacientes VIH con manifestaciones reumatológicas y se compararon los índices evaluados con un grupo control, 31 individuos aparentemente sanos. Los pacientes fueron clasificados según los siguientes criterios de actividad: escala de actividad de la enfermedad para manifestaciones reumatológicas, e índice de actividad de enfermedad y la escala visual analógica de dolor nocturno para manifestaciones reumatológicas. Las concentraciones plasmáticas de los indicadores de estrés oxidativo fueron cuantificadas mediante técnicas espectrofotométricas y el análisis estadístico realizado, mediante el programa estadístico SPSS 13. Resultados: los pacientes VIH evaluados presentaron un estrés oxidativo de moderado a severo, caracterizado por aumento significativo de los parámetros indicadores de daño oxidativo y disminución de los sistemas antioxidantes (p< 0,05), con respecto a lo evaluado en un grupo de pacientes supuestamente sanos relacionado en edad y género. No se encontró significación estadística en los estudios de asociación de las manifestaciones reumatológicas, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico confirmado de la infección por el VIH y género, conteo de linfocitos T CD4+ ni la carga viral. Conclusiones: los datos muestran que los indicadores del proceso de estrés oxidativo empleados en los pacientes afectados por VIH con manifestaciones reumatológicas, podrían ser útiles en su seguimiento y tratamiento
Introduction: the oxidative stress has been recognized as a cofactor in the progression of the human immunodeficiency virus (HIV) infection and in the rheumatologic manifestations. Objective: to assess the oxidative stress indicators in those HIV patients with rheumatologic manifestations. Methods: thirty one HIV patients with rheumatologic manifestations were studied and the evaluated indexes were compared to those of a control group made up of 31 apparently healthy individuals. The patients were classified according to the following activity criteria: scale of the disease activity for the rheumatologic manifestations, and index of disease activity and the analogical visual scale of pain at night in terms of the rheumatologic manifestations. The plasma concentrations of the oxidative stress indexes were measured by spectrophotometric techniques. Statistical analysis was made using SPSS 13 program. Results: the evaluated HIV patients presented with moderate to severe oxidative stress, characterized by significant increase in the oxidative damage parameters and decrease in the antioxidizing systems (p< 0.05) after a comparison with those parameters of an apparently healthy control group in terms of age and gender. No statistically significance was found in the studies carried out to relate rheumatologic manifestations, time elapsed from the HIV confirmation, gender, CD4 lymphocyte T count and the viral load. Conclusions: the collected data showed that the oxidative stress indicators could be useful in treating and following-up the HIV patients with rheumatologic manifestations
