RESUMO
Continuing our interest in designing compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we report on a series of hydroxamic acids with a flexible amide P1' substituents. We identify an amide which spares both MMP-1 and -14, and shows >500 fold selectivity for MMP-13 versus MMP-2 and -8.
Assuntos
Amidas/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Inibidores de Proteases/síntese química , Amidas/química , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por SubstratoRESUMO
We recently described a novel series of aminopyridopyrazinones as PDE5 inhibitors. Efforts toward optimization of this series culminated in the identification of 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one, which possessed an excellent potency and selectivity profile and demonstrated robust in vivo blood pressure lowering in a spontaneously hypertensive rat (SHR) model. Furthermore, this compound is brain penetrant and will be a useful agent for evaluating the therapeutic potential of central inhibition of PDE5. This compound has recently entered clinical trials.
Assuntos
Encéfalo/metabolismo , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Pirazinas/farmacocinética , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Ratos Sprague-DawleyRESUMO
We describe efforts to improve the pharmacokinetic profile of the aminopyridopyrazinone class of PDE5 inhibitors. These efforts led to the discovery of 3-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one, a potent and selective inhibitor of PDE5 with an excellent PK profile.
Assuntos
Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/química , Pirazinas/química , Piridinas/química , Animais , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/antagonistas & inibidores , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/metabolismo , Cães , Descoberta de Drogas , Humanos , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Isoformas de Proteínas/antagonistas & inibidores , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of potent and selective PDE5 inhibitors is disclosed. Guided by X-ray crystallographic data, optimization of an HTS lead led to the discovery of a series of 2-aryl, (N8)-alkyl substituted-6-aminosubstituted pyrido[3,2b]pyrazinones which show potent inhibition of the PDE5 enzyme. Synthetic details and some structure-activity relationships are also presented.
Assuntos
Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/química , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Pirazinas/síntese química , 3',5'-GMP Cíclico Fosfodiesterases , Animais , Domínio Catalítico , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/antagonistas & inibidores , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Diester Fosfórico Hidrolases/química , Estrutura Terciária de Proteína , Pirazinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Efforts to improve the potency and physical properties of the aminopyridiopyrazinone class of PDE5 inhibitors through modification of the core ring system are described. Five new ring systems are evaluated and features that impart improved potency and improved solubility are delineated.
Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Pirazinas/síntese química , Administração Oral , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Química Farmacêutica/métodos , GMP Cíclico/química , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Hipertensão/tratamento farmacológico , Microssomos/efeitos dos fármacos , Modelos Químicos , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Pirazinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , SolubilidadeRESUMO
We describe an optimized series of acyclic hydroxyethylamine transition state isosteres of beta-secretase that incorporates a variety of P(2) side chains that yield potent inhibitors with excellent cellular activity. A 2.2A crystal structure of compound 13 is shown.
Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Carbamatos/química , Inibidores de Proteases/química , Sulfonamidas/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Carbamatos/síntese química , Carbamatos/farmacologia , Células Cultivadas , Desenho de Fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
We describe a novel series of potent inhibitors of human beta-secretase. These compounds possess the hydroxyethyl amine transition state isostere. A 2.5A crystal structure of inhibitor 32 bound to BACE is provided.
Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/química , Sulfonamidas/química , Sulfonas/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/síntese química , Conformação Proteica , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonas/síntese químicaRESUMO
Many proteobacteria are able to monitor their population densities through the release of pheromones known as N-acylhomoserine lactones. At high population densities, these pheromones elicit diverse responses that include bioluminescence, biofilm formation, production of antimicrobials, DNA exchange, pathogenesis and symbiosis. Many of these regulatory systems require a pheromone-dependent transcription factor similar to the LuxR protein of Vibrio fischeri. Here we present the structure of a LuxR-type protein. TraR of Agrobacterium tumefaciens was solved at 1.66 A as a complex with the pheromone N-3-oxooctanoyl-L-homoserine lactone (OOHL) and its TraR DNA-binding site. The amino-terminal domain of TraR is an alpha/beta/alpha sandwich that binds OOHL, whereas the carboxy-terminal domain contains a helix turn helix DNA-binding motif. The TraR dimer displays a two-fold symmetry axis in each domain; however, these two axes of symmetry are at an approximately 90 degree angle, resulting in a pronounced overall asymmetry of the complex. The pheromone lies fully embedded within the protein with virtually no solvent contact, and makes numerous hydrophobic contacts with the protein as well as four hydrogen bonds: three direct and one water-mediated.
