RESUMO
The evaluation of a series of aminoisoindoles as ß-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) inhibitors and the discovery of a clinical candidate drug for Alzheimer's disease, (S)-32 (AZD3839), are described. The improvement in permeability properties by the introduction of fluorine adjacent to the amidine moiety, resulting in in vivo brain reduction of Aß40, is discussed. Due to the basic nature of these compounds, they displayed affinity for the human ether-a-go-go related gene (hERG) ion channel. Different ways to reduce hERG inhibition and increase hERG margins for this series are described, culminating in (S)-16 and (R)-41 showing large in vitro margins with BACE1 cell IC(50) values of 8.6 and 0.16 nM, respectively, and hERG IC(50) values of 16 and 2.8 µM, respectively. Several compounds were advanced into pharmacodynamic studies and demonstrated significant reduction of ß-amyloid peptides in mouse brain following oral dosing.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Indóis/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Administração Oral , Alcinos/síntese química , Alcinos/farmacocinética , Alcinos/farmacologia , Amidas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Animais , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Disponibilidade Biológica , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Encéfalo/metabolismo , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/antagonistas & inibidores , Feminino , Transferência Ressonante de Energia de Fluorescência , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Indóis/farmacocinética , Indóis/farmacologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Fragmentos de Peptídeos/metabolismo , Permeabilidade , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and SAR of a new series of LXR agonist is reported. The N-Aryl-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-propionamide hits were found in a limited screen of the AstraZeneca compound collection. The effort to optimize these hits into LXRbeta selectivity is described. Compound 20 displayed desirable pharmacokinetic profile and up regulation of ABCA1 and ABCG1 mRNA in the brain were achieved when evaluated in vivo in mice.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Proteínas de Ligação a DNA/agonistas , Lactatos/farmacologia , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Sulfonamidas/farmacologia , Transportador 1 de Cassete de Ligação de ATP , Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Amidas/síntese química , Amidas/química , Animais , Encéfalo/metabolismo , Linhagem Celular , Simulação por Computador , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Genes Reporter , Humanos , Lactatos/síntese química , Lactatos/química , Receptores X do Fígado , Camundongos , Receptores Nucleares Órfãos , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/química , Regulação para CimaRESUMO
The structure-based design and synthesis of a new series of c-Jun N-terminal kinase-3 inhibitors with selectivity against JNK1 and p38alpha is reported. The novel series of substituted 6-anilinoindazoles were designed based on a combination of hits from high throughput screening and X-ray crystal structure information of the compounds crystallized into the JNK3 ATP binding active site.
