Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) in carcinogenesis: potential role of PARP inhibitors in cancer treatment

Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) is a nuclear, zinc-finger, deoxyribonucleic acid (DNA)-binding protein that detects specifically DNA strand breaks generated by different genotoxic agents. Whereas activation of PARP-1 by mild genotoxic stimuli facilitates DNA repair and cell survival, severe DNA damage triggers different pathways of cell death, including PARP-mediated cell death through the translocation of apoptosis inducing factor (AIF) from the mitochondria to the nucleus. Pharmacological inhibition or genetic ablation of PARP-1 results in a clear benefit in cancer treatment by different mechanisms, including selective killing of homologous recombinationdeficient tumor cells, downregulation of tumor-related gene expression, and decrease in the apoptotic threshold in the cotreatment with chemo- and radiotherapy. We summarize in this review the findings and concepts for the role of PARP-1 and poly(ADP-ribosylation) in the regulation of carcinogenesis and some of the preclinical and clinical data available for these agents, together with the challenges facing the clinical development of these agents (AU)

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Tratamiento de los trastornos miccionales en niños mediante biofeedback / Bioffedback therapy for urinary incontinence in children

Introducción. El tratamiento de pacientes pediátricos con trastornos funcionales urinarios es difícil y a menudo descorazonador. Evaluaremos la eficacia de nuestro programa de biofeedback (BFB) en estos niños. Material y métodos. Se estudiaron los 34 pacientes (26 niñas y 8 niños) que durante el último año fueron tratados de incontinencia urinaria diurna mediante BFB. En 27 casos se trataba de un síndrome enurético con vejiga inestable, 3 presentaban síndrome de incontinencia de la risa y 4 pacientes tenían micción no coordinada. La edad media fue de 8,4 años. Todos ellos habían sido refractarios al tratamiento convencional con anticolinérgicos y entrenamiento vesical, o habían recidivado tras la retirada de la medicación. Se realizó tanto el BFB de entrenamiento premiccional con electrodos de superficie como de entrenamiento miccional. Resultados. Un 44% de los pacientes curaron definitivamente su sintomatología y un 20,5% sólo obtuvieron mejoría (desaparición de algunos de los síntomas). Un 26% no obtuvieron ningún beneficio. Conclusiones. En pacientes con incontinencia urinaria funcional el entrenamiento de los músculos del suelo pélvico mediante BFB es un método sencillo y efectivo que aporta un alto porcentaje de éxito. Su adaptabilidad permite su uso asociado a otras terapias, cuando éstas fracasan o en casos de recidiva tras un éxito inicial (AU)

Introduction. We evaluated the efficacy of biofeedback (BFB) therapy in childrens with functional urinary incontinence refractory to conventional treatment. Materials and methods. 34 patients where included (26 girls and 8 boys). They received BFB therapy during the last year for daytime urinary incontinence. 27 patients had urge syndrome with detrusor overactivity, 3 presented giggle incontinence and 4 patients had dysfunctinal voiding. Mean age was 8,4 years. All cases were refractory to bladder training and/or anticholinergics, or recidived after supression. The BFB therapy was carried out with surface electrodes during bladder filling (29 patients) and during voiding (4 patients). One received both therapies. Results. 15 patients (44%) achieved total continence (daytime and nightime) and 7 (20,5%) responded partially. 9 Patients (26%) didn't obtain any benefit and 4 were losed. Conclusions. In children with functional urinary incontinence pelvic floor muscles training with biofeedback is a simple and effective method. It should be used associated to other therapies, when these fails or repeats after an initial success (AU)

Role of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) in the inflammatory response / Papel de la enzima poli (adp-ribosa) polimerasa-1 en la respuesta inflamatoria

Excessive expression of pro-inflammatory genes in response to different stimuli is a hallmark of the inflammatory response. The study of the molecular events involved in the cell signaling pathways induced by these stimuli could be of extreme importance for controling inflammation. Recently, it has been suggested that the nuclear enzyme poly (ADPribose) polymerase-1 (PARP-1) might play a significant role in the regulation of the inflammatory response. PARP-1 is a DNA-binding protein that specifically detects DNA-strand breaks or nicks and, using NAD+ as a substrate, synthesises and transfers ADP-ribose onto several nuclear proteins. A considerable number of studies on either PARP-1 deficient mice or PARP inhibitors have revealed that the inactivation of PARP-1 improves the outcome of a variety of pathophysiological conditions associated with an exacerbated tissue or systemic inflammation. Diff e rent mechanisms have been proposed to explain the role of PARP-1 in the inflammatory response. After an inflammatory stress, diff e rent cell types activate a massive synthesis of nitric oxide, which is in turn converted into a genotoxic derivative, peroxynitrite. Rapid DNA single-stranded breaks are induced by peroxynitrite, leading to overactivation of PARP-1, NAD+ consumption and consequently depletion of cellular energy resulting in cell dysfunction or necrosis. PARP-1 has also been implicated in the transcriptional activity regulation of several eukary otic genes. PARP-1 might modulate gene expression through diff e rent mechanisms: (i) physical interactions with other proteins, specially transcription factors; (ii) direct binding to the gene-regulating sequences; and (iii) transient posttranslational modifications of nuclear proteins by poly (ADP-ribosyl) ation (AU)

La respuesta inflamatoria se caracteriza por una expresión exacerbada de genes pro-inflamatorios en respuesta a diferentes estímulos. El estudio de los mecanismos moleculares involucrados en las rutas de señalización inducidas por estos estímulos, es muy importante para tratar de controlar los procesos inflamatorios. Recientemente, se ha sugerido que la enzima muclear poli-(ADP-ribosa) polimerasa (PARP-1), puede jugar un papel muy importante en la regulación de la respuesta inflamatoria. PARP-1 es una proteína de unión al ADN que detecta de forma específica roturas en el ADN y, utilizando NAD+ como sustrato, sintetiza y transfiere ADPribosa a otras proteínas nucleares. Numerosos estudios, utilizando ratones deficientes en PARP-1 o animales tratados con inhibidores de PA R P, han demostrado que la inactivación de PARP-1 mejora la respuesta del animal a una variedad de procesos fisiopatológicos asociados con inflamación tisular o sistémica. Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar el papel jugado por PARP-1 en la respuesta inflamatoria. Tras un proceso inflamatorio, diferentes tipos celulares activan la síntesis de óxido nítrico, el cual da lugar a peroxinitrito, un derivado genotóxico. El daño en el ADN inducido por el peroxinitrito da lugar a una sobre-activación de PA R P - 1, consumo de NAD+ y el consiguiente agotamiento energético que conduce a la alteración celular y necrosis. PARP-1 se ha implicado también en la regulación de la actividad transcripcional de genes eucarióticos. PA R P - 1 puede modular la expresión génica mediante diferentes mecanismos: (i) interacción física con otras proteínas, especialmente factores de transcripción; (ii) unión directa a secuencias reguladoras del gen; y (iii) modificación de proteínas nucleares mediante poli-ADP-ribosilación (AU)