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Nature ; 483(7391): 623-6, 2012 Mar 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22407319

RESUMO

Many bacterial pathogens can enter various host cells and then survive intracellularly, transiently evade humoral immunity, and further disseminate to other cells and tissues. When bacteria enter host cells and replicate intracellularly, the host cells sense the invading bacteria as damage-associated molecular patterns (DAMPs) and pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) by way of various pattern recognition receptors. As a result, the host cells induce alarm signals that activate the innate immune system. Therefore, bacteria must modulate host inflammatory signalling and dampen these alarm signals. How pathogens do this after invading epithelial cells remains unclear, however. Here we show that OspI, a Shigella flexneri effector encoded by ORF169b on the large plasmid and delivered by the type ΙΙΙ secretion system, dampens acute inflammatory responses during bacterial invasion by suppressing the tumour-necrosis factor (TNF)-receptor-associated factor 6 (TRAF6)-mediated signalling pathway. OspI is a glutamine deamidase that selectively deamidates the glutamine residue at position 100 in UBC13 to a glutamic acid residue. Consequently, the E2 ubiquitin-conjugating activity required for TRAF6 activation is inhibited, allowing S. flexneri OspI to modulate the diacylglycerol-CBM (CARD-BCL10-MALT1) complex-TRAF6-nuclear-factor-κB signalling pathway. We determined the 2.0 Å crystal structure of OspI, which contains a putative cysteine-histidine-aspartic acid catalytic triad. A mutational analysis showed this catalytic triad to be essential for the deamidation of UBC13. Our results suggest that S. flexneri inhibits acute inflammatory responses in the initial stage of infection by targeting the UBC13-TRAF6 complex.


Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Amidoidrolases/química , Amidoidrolases/metabolismo , Inflamação/imunologia , Inflamação/metabolismo , Shigella flexneri/enzimologia , Shigella flexneri/imunologia , Enzimas de Conjugação de Ubiquitina/metabolismo , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo , Amidoidrolases/genética , Sequência de Aminoácidos , Animais , Ácido Aspártico/metabolismo , Proteína 10 de Linfoma CCL de Células B , Biocatálise , Caspases/metabolismo , Domínio Catalítico/genética , Cristalografia por Raios X , Cisteína/metabolismo , Análise Mutacional de DNA , Diglicerídeos/antagonistas & inibidores , Diglicerídeos/metabolismo , Disenteria Bacilar/microbiologia , Ácido Glutâmico/metabolismo , Glutamina/metabolismo , Células HEK293 , Células HeLa , Histidina/metabolismo , Humanos , Imunidade Inata , Inflamação/enzimologia , Camundongos , Modelos Moleculares , Dados de Sequência Molecular , Proteína de Translocação 1 do Linfoma de Tecido Linfoide Associado à Mucosa , NF-kappa B/metabolismo , Proteínas de Neoplasias/metabolismo , Shigella flexneri/genética , Shigella flexneri/patogenicidade , Fator 6 Associado a Receptor de TNF/deficiência , Fator 6 Associado a Receptor de TNF/genética , Fator 6 Associado a Receptor de TNF/metabolismo , Enzimas de Conjugação de Ubiquitina/química , Enzimas de Conjugação de Ubiquitina/genética , Fatores de Virulência/metabolismo
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