Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127.

Increasing use of covalent and noncovalent inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) has elucidated a series of acquired drug-resistant BTK mutations in patients with B cell malignancies. Here we identify inhibitor resistance mutations in BTK with distinct enzymatic activities, including some that impair BTK enzymatic activity while imparting novel protein-protein interactions that sustain B cell receptor (BCR) signaling. Furthermore, we describe a clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader, NX-2127, that can bind and proteasomally degrade each mutant BTK proteoform, resulting in potent blockade of BCR signaling. Treatment of chronic lymphocytic leukemia with NX-2127 achieves >80% degradation of BTK in patients and demonstrates proof-of-concept therapeutic benefit. These data reveal an oncogenic scaffold function of mutant BTK that confers resistance across clinically approved BTK inhibitors but is overcome by BTK degradation in patients.

Uso de la ivrabadina para el tratamiento de la taquicardia ectópica de la unión congénita / Use of ivabradine for the treatment of congenital junctional ectopic tachycardia

Resumen La taquicardia ectópica de la unión en su variante congénita es una taquiarritmia pediátrica poco frecuente, que por su naturaleza incesante y su refractariedad a los agentes farmacológicos tradicio nales lleva asociada una alta morbimortalidad. Se presentan los casos clínicos de dos pacientes pediátricos con diagnóstico de taquicardia ectópica de la unión congénita, que mostraron respuesta inadecuada a las alternativas de tratamiento habituales y que, en consecuencia, desarrollaron miocardiopatía dilatada y disfunción ventricular secundaria a la taquicardia sostenida. En ambos se utilizó ivabradina como alternativa farmacológica innovadora pare el control de ésta con excelente respuesta clínica.

Abstract The congenial form of junctional ectopic tachycardia is a rare variant of pediatric tachyarrhythmia that due to its incessant nature and its refractoriness to the traditionally used antiarrhythmic agents has a high morbimortality The clinical cases of two patients with a diagnosis of congenital junctional ectopic tachycardia with inadequate response to the regular pharmacological options, who developed dilated cardiomyopathy and ventricular dysfunc tion secondary to sustained tachycardia, are presented. In both ivrabadine, a new innovative option was used with excellent clinical response.

[Use of ivabradine for the treatment of congenital junctional ectopic tachycardia]. / Uso de la ivrabadina para el tratamiento de la taquicardia ectópica de la unión congénita.

The congenial form of junctional ectopic tachycardia is a rare variant of pediatric tachyarrhythmia that due to its incessant nature and its refractoriness to the traditionally used antiarrhythmic agents has a high morbimortality The clinical cases of two patients with a diagnosis of congenital junctional ectopic tachycardia with inadequate response to the regular pharmacological options, who developed dilated cardiomyopathy and ventricular dysfunction secondary to sustained tachycardia, are presented. In both ivrabadine, a new innovative option was used with excellent clinical response.

La taquicardia ectópica de la unión en su variante congénita es una taquiarritmia pediátrica poco frecuente, que por su naturaleza incesante y su refractariedad a los agentes farmacológicos tradicionales lleva asociada una alta morbimortalidad. Se presentan los casos clínicos de dos pacientes pediátricos con diagnóstico de taquicardia ectópica de la unión congénita, que mostraron respuesta inadecuada a las alternativas de tratamiento habituales y que, en consecuencia, desarrollaron miocardiopatía dilatada y disfunción ventricular secundaria a la taquicardia sostenida. En ambos se utilizó ivabradina como alternativa farmacológica innovadora pare el control de ésta con excelente respuesta clínica.

Captura y extracción percutánea de cuerpos extraños intravasculares / Percutaneous retrieval of intravascular foreign bodies / Remoção percutânea de corpos estranos intravenosos

Resumen: En el cuidado del paciente pediátrico en el ámbito del centro de tratamiento intensivo y en sala de hemodinamia se utilizan materiales (guías, catéteres, dispositivos de cierre) que en ocasiones pueden quedar libres en el árbol vascular y embolizar, sea a nivel venoso como arterial. Esto implica la necesidad de contar obligatoriamente, en esos lugares, con material adecuado para su extracción percutánea de forma de evitar las complicaciones potenciales por la permanencia de esos cuerpos a nivel intravascular. Se presenta en este trabajo nuestra experiencia de 20 años en la captura y extracción por vía percutánea de 40 cuerpos intravasculares, a saber: 25 restos de catéteres venosos centrales, 7 restos de porth a cath, 1 guía metálica y 7 coils embolizados. En 35 pacientes la vía utilizada para el rescate fue la vía venosa femoral (en un caso se asoció el acceso por vía venosa yugular) y en los cinco restantes fue la vía arterial femoral. El material utilizado fue en cinco casos un catéter pigtail (en casos de restos de catéteres) para la movilización y localización en una posición más accesible. Luego, en ocho casos, se utilizó un catéter cestilla, en 29 casos un catéter lazo (Goose Neck Snare) y en tres casos un biótomo, para la captura y extracción de los materiales embolizados. Treinta y nueve cuerpos embolizados fueron rescatados sin complicaciones, uno no pudo ser extraído por estar firmemente adherido al ápex ventricular derecho.

Summary: Handling pediatric patients at Intensive Care Centers and in catheterization rooms often leads to using materials (guidewires, catheters, closure devices) that may sometimes remain in the vascular tree and cause embolism, either at the venous or arterial level. This means that ICUs should have material to perform percutaneous retrieval, in order to avoid potential complications due to the intravascular presence of these bodies. In 20 years, we have retrieved 40 intravascular bodies percutaneously: 25 remains of central venous catheters, 7 remains of Porth to Cath, 1 metallic guide and 7 embolized coils. We used the femora vein in 35 patients (in one case, we also used jugular venous access) and in the remaining three patients we used the femoral arterial route. In 5 cases, we used a Pigtail catheter (in case of catheter remains) in order to move and place patients in a more accessible position. In 8 cases we used a catheter, in 27 cases a loop catheter (Goose Neck Snare) and in 3 cases we used a bioptome in order to capture and retrieve the embolized materials. We managed to extract 37 embolized objects without complications, one could not be extracted because it was firmly attached to the right ventricular apex.

Resumo: A manipulação de pacientes pediátricos nas Unidades de Terapia Intensiva e nas salas de cateterismo geralmente leva ao uso de materiais (fios-guia, cateteres, dispositivos de fechamento) que às vezes podem permanecer na árvore vascular e causar embolia, no nível venoso ou arterial. Isso significa que as UTIs devem ter material para realizar a remoção percutânea, a fim de evitar possíveis complicações devido à presença intravascular desses corpos. Em 20 anos, recuperamos 40 corpos intravasculares por via percutânea: 25 restos de cateteres venosos centrais, 7 restos de Porth to Cath, 1 guia metálico e 7 bobinas embolizadas. Utilizamos a veia femoral em 35 pacientes (em um caso, também utilizamos acesso venoso jugular) e nos três pacientes restantes utilizamos a via arterial femoral. Em 5 casos, utilizamos um cateter Pigtail (no caso de restos de cateter) para mobilizar e colocar os pacientes em uma posição mais acessível. Em 8 casos utilizamos um cateter, em 27 casos um cateter de laço (Goose Neck Snare) e em 3 casos utilizamos um biótomo para capturar e recuperar os materiais embolizados. Conseguimos extrair 37 objetos embolizados sem complicações, um deles não pôde ser retirado porque estava firmemente preso ao ápice do ventrículo direito.

Hemorragia alveolar difusa no inmune en pediatría / Non-inmune mediated diffuse alveolar hemorrage in children / A hemorragia alveolar difusa não imune em pediatria

Resumen: La hemorragia alveolar difusa no inmune es una patología poco frecuente tanto en la población pediátrica como en los adultos. Si bien se conocen factores determinantes de dicha patología, la interacción de éstos a la hora de producirse el sangrado no es del todo comprendida. Para cumplir con la función de intercambio gaseoso la membrana alvéolo-capilar debe tener un espesor bajo, lo que la expone a falla por estrés y eventualmente extravasación de sangre al parénquima pulmonar. La membrana basal, sumado a la disposición de los alvéolos y el intersticio pulmonar, le dan resistencia extraordinaria a dicha membrana. Si ocurre efracción de la membrana alvéolo capilar puede haber pasaje de sangre al alvéolo e intersticio pulmonar, este fenómeno es conocido como falla por estés. En los casos que existe fragilidad de la membrana alvéolo-capilar, ya sea por inmadurez o por situaciones patológicas, existe un riesgo significativo de efracción de la misma. Alteraciones hemodinámicas y de la cascada de la coagulación pueden ser factores determinantes en el desarrollo de hemorragia alveolar. En el presente trabajo se discuten cuatro casos clínicos de hemorragia alveolar difusa no inmune y en base a éstos se desarrolla una hipótesis con el objetivo de explicar la interrelación de los factores que inciden en el desarrollo de dicha entidad.

Summary: Non-immune mediated alveolar hemorrhage is a rare pathology affecting both children and adults. Although the causes of this disease are known, their interaction in case of bleeding is not clearly understood. The present paper discusses 4 clinical cases of non-immune mediated alveolar hemorrhage and a hypothesis is presented with the objective of explaining the interrelation of the factors that may affect the its development. In order to comply with the gas exchange function, the alveolar-capillary membrane must not be too thick, since this might lead to stress failure and to eventual blood extravasation to the lung parenchyma. The basement membrane (type IV) collagen, plus the alveoli arrangement and the pulmonary interstitium, provide extraordinary resistance to such membrane. Whenever the alveolar-capillary membrane is weak, either due to immaturity or to pathological situations, there is a significant risk of rupture. Hemodynamic and coagulation alterations can be determining factors in the development of this pathology, since they affect the development of stress failure or perpetuate the passage of blood to the pulmonary interstitium.

Resumo: A hemorragia alveolar não imune é uma patologia rara tanto nas crianças como nos adultos. Embora os determinantes dessa patologia sejam conhecidos, sua interação no momento de determinar o sangramento não é completamente compreendida. Neste estudo discutimos quatro casos clínicos de hemorragia alveolar não imune e desenvolvimos hipóteses para explicar a inter-relação de fatores que afetam o desenvolvimento da doença. Para que a membrana possa cumprir a sua função de troca de gás alveolar-capilar deve ter baixa espessura, o que a expõe à tensão de ruptura e, eventualmente, o extravasamento de sangue para o parênquima pulmonar. O colagénio tipo IV da membrana basal, adicionado à disposição dos alvéolos e ao interstício pulmonar, confere extraordinária resistência à referida membrana. Nos casos nos que há fragilidade da membrana alvéolo-capilar, seja por imaturidade ou por situações patológicas, existe risco significativo de sua ruptura. Alterações hemodinâmicas e de coagulação podem ser fatores determinantes no desenvolvimento dessa patologia, uma vez que afetam o desenvolvimento de falha de estresse ou perpetuam a passagem do sangue para o interstício pulmonar.

Retorno venoso pulmonar anómalo total: experiencia de 25 años en un único centro / Total anomalus pulmonary venous connection: 25 years experience in one health center / Retorno pulmonar venoso anômalo total: 25 anos de experiência num centro de saúde

Resumen: Introducción: en los últimos 20 años se ha reducido en forma significativa la mortalidad operatoria de los pacientes con retorno venoso pulmonar anómalo total. Objetivo: revisión de casos con retorno venoso pulmonar anómalo total sometidos a cirugía reparadora en los últimos 25 años y evaluación de su resultado en un único centro. Material y método: estudio descriptivo retrospectivo desde enero de 1991 a diciembre de 2016. Se identificaron 71 pacientes sometidos a cirugía reparadora. La información se extrajo de registros clínicos. Cuarenta y siete eran de sexo masculino. La edad media fue de 2,8 meses (rango 1 día a 30 meses), peso promedio de 4 kg (rango 2,1 a 10,9 kg). Resultados: del total de casos, 49 fueron supradiafragmáticos y 22 infradiafragmáticos. La obstrucción preoperatoria estuvo presente en 35 pacientes. Treinta y un pacientes fueron operados en el período neonatal, diez fallecieron. La fisiología de ventrículo único y síndrome de heterotaxia estuvo presente en seis casos, todos fallecieron. La obstrucción posoperatoria del drenaje ocurrió en doce pacientes, diez de ellos fueron reintervenidos, uno sobrevivió. La mortalidad global fue de 31%, con 35% en los primeros quince años, descendiendo a 20% en los últimos diez años. Conclusiones: en los últimos diez años se ha logrado un descenso significativo en la mortalidad de los pacientes sometidos a reparación quirúrgica. La edad neonatal, la presencia de cardiopatía compleja asociada y la obstrucción preoperatoria al drenaje venoso se asoció con mayor mortalidad. La obstrucción posoperatoria tuvo mortalidad elevada.

Summary: Introduction: in the last 20 years mortality rates of patients with Total Anomalous Pulmonary Venous Connection undergoing surgical repair has improved significantly. Objective: this study aims at reviewing Total Anomalous Pulmonary Venous Connection post-surgical results over a 25-year period in one Health Center. Materials and methods: descriptive study of all patients that underwent surgical repair from Jan 1991 to Dec 2016. Seventy-one cases were identified. The data was retrieved from clinical records. Forty-seven were males. Median age was 2.8 months (range 1 day to 30 months of age) and the median weight was 4kg (range 2.1 to 10.9 kg). Results: forty-nine cases were supradiaphragmatic and 22 infradiaphragmatic. Drainage obstruction was present in 35 patients. Thirty-one received surgery during the neonatal period, 10 died (32%). Single-ventricle and Heterotaxy Syndrome were present in 6 cases and all of them died after surgery. Post-surgical drainage obstruction took place in 12 patients, 10 underwent re-intervention and only one survived. Overall mortality was 31%, 35% during the first 15 years period, eventhough it dropped to 20% in the last 10 years. Conclusions: there has been a significant improvement in mortality rates in the last ten years. Neonatal age, complex congenital heart disease and venous drainage obstruction prior to surgery were factors linked to higher mortality rates. Post-surgical pulmonary venous obstruction had a high mortality rate.

Resumo: Introdução: nos últimos 20 anos, a mortalidade cirúrgica de pacientes com Retorno Pulmonar Venoso Anômalo Total reduziu significativamente. Objetivo: revisão de casos com Retorno Pulmonar Venoso Anômalo Total submetidos à correção cirúrgica num único centro de saúde nos últimos 25 anos e avaliação de seu resultado. Material e método: estudo descritivo retrospectivo realizado de janeiro de 1991 a dezembro de 2016. Foram identificados 71 pacientes submetidos à correção cirúrgica. A informação foi extraída de registros clínicos. 47 eram do sexo masculino. A idade média foi de 2,8 meses (intervalo de 1 dia a 30 meses), e o peso médio de 4 kg (faixa de 2,1 a 10,9 kg). Resultados: do total de casos, 49 foram supradiafragmáticos e 22 infradiafragmáticos. A obstrução pré-operatória observou-se em 35 pacientes. 31 pacientes receberam a cirurgia no período neonatal, 10 morreram. A fisiologia da síndrome do ventrículo único e Heterotaxia observou-se em 6 casos, todos eles morreram. A obstrução pós-cirúrgica da drenagem ocorreu em 12 pacientes, 10 deles receberam uma segunda cirurgia, um deles sobreviveu. A mortalidade geral foi de 31%, com 35% nos primeiros 15 anos, caindo para 20% nos últimos 10 anos. Conclusões: nos últimos 10 anos houve uma redução significativa na mortalidade dos pacientes submetidos a correção cirúrgica. A idade neonatal, a presença de cardiopatia complexa associada e a obstrução pré-cirúrgica à drenagem venosa associaram-se a maior mortalidade. A obstrução pós-operatória teve alta mortalidade.

Estenosis valvular aórtica congénita. ¿Qué debemos esperar? ¿Cómo actuar? / Congenital aortic valve stenosis. What can we expect? How should we act? / O que esperar e como agir nos casos de estenose valvar aórtica congênita?

Resumen: La estenosis valvular aórtica congénita en edad pediátrica es una cardiopatía que debe ser valorada adecuadamente considerando en especial su potencial grado de severidad, a los efectos de realizar el tratamiento de forma adecuada y oportuna, evitando una complicación mayor: la muerte súbita. Se analizan los lineamientos generales para el diagnóstico y reconocimiento de su severidad así como el accionar terapéutico indicado. Por último se ejemplifica mediante cuatro casos clínicos diferentes situaciones evolutivas, mostrando los procedimientos diagnósticos y tratamientos realizados.

Summary: Congenital aortic valve stenosis in children is a heart disease that must be adequately evaluated. The potential degree of severity should be especially considered for a timely treatment in order to prevent sudden death. Guidelines for the diagnosis, recognition of severity and therapeutic action are suggested. Finally, the study presents four clinical cases, with the applied treatment and follow up.

Resumo: A estenose valvar aórtica congênita em pacientes pediátricos é uma doença cardíaca que deve ser avaliada adequadamente, considerando, em particular, seu potencial grau de severidade, a fim de realizar o tratamento adequado e oportuno, evitando a grave complicação da morte súbita. Analisamos as diretrizes gerais para o diagnóstico e reconhecimento de sua gravidade, bem como a ação terapêutica indicada. Finalmente, diferentes situações evolutivas são exemplificadas por quatro casos clínicos, mostrando os procedimentos diagnósticos e os tratamentos realizados.

Complete Resection of a Right-Sided Interventricular Septal Fibroma.

A 15-month-old infant with a systolic cardiac murmur developed an episode of nonsustained ventricular tachycardia during transthoracic echocardiography. A large intracardiac mass, which widened the interventricular septum causing right ventricular outflow tract obstruction, was seen and confirmed by magnetic resonance imaging. A cardiac fibroma was suspected, and because of the risk of life-threatening arrhythmias, surgery was rapidly considered. Despite the challenging location, the tumor was completely and successfully resected. Microscopic examination confirms the diagnosis of ventricular fibroma.

Remodelación de cavidades izquierdas en el posoperatorio de retorno venoso pulmonar anómalo total: utilidad del NTProBNP / Left chambers remodeling after repair of TAPVR connection: usefulness of NTProBNP

Resumen: El retorno venoso pulmonar anómalo total se caracteriza por la falla de conexión entre la aurícula primitiva y el retorno venoso pulmonar, este último se conecta al retorno venoso sistémico a través de la persistencia de conexiones embrionarias. En esta patología, el ventrículo izquierdo suele tener un tamaño en el límite inferior de la normalidad, con una aurícula izquierda pequeña y atrófica. En el período posoperatorio las cavidades izquierdas deben manejar todo el retorno venoso pulmonar, lo que podría determinar sobrecarga de estas cavidades. Presentamos dos casos de posoperatorio de retorno venoso pulmonar anómalo total, evaluando la relación entre el tamaño auricular izquierdo y los niveles de péptido natriurético. Se plantea como hipótesis una disfunción en el llenado de cavidades izquierdas como sustrato causal de este fenómeno, teniendo como consecuencia modificaciones adaptativas anatómicas y funcionales. La determinación de los niveles de péptido natriurético podría ser útil en la monitorización de este proceso adaptativo.

Summary: Total anomalous pulmonary venous return is a congenital heart disease characterized by failure of connection between the primitive left atrium and the pulmonary venous return, the latter drains to the systemic venous return trough persistent embryologic connections. In this pathology there is a normal size, but rather small, left ventricle with a small and undeveloped left atrium. In the postoperative period, the left chambers must handle all the pulmonary venous return, which could mean an increased wall stress. The study presents two cases of Total Anomalous Pulmonary Venous Return, and the behavior of left atrial size and natriuretic peptide level after surgery. We set a hypothesis by which a dysfunction in the filling of the left chambers could explain this phenomenon and how this triggers compensatory modifications. Analyzing the level of natriuretic peptide might help monitor this process.

Pereira Rossell; años 2001- Pericarditis aguda en pediatría: Incidencia y características. Hospital Pediátrico 2011 / Acute pericarditis in Pediatrics: Incidence and characteristics. Pereira Rossell Pediatric Hospital; 2001-2011

Resumen Introducción: la pericarditis es la inflamación del pericardio desencadenada por la acción de diversos agentes; es una patología poco frecuente en pediatría y su incidencia real es desconocida. Objetivo: determinar incidencia y características de la pericarditis aguda en los pacientes asistidos en el Centro Hospitalario Pereira Rossell. Material y método: estudio descriptivo retrospectivo de los casos ocurridos entre los años 2001-2011. Resultados: la incidencia fue 1,7 cada 10.000 egresos. El 80% de casos se presentó en el curso de infección respiratoria, siendo neumonía la enfermedad más frecuente. El 90% presentaron fiebre, taquicardia y taquipnea. Etiología: 9/19 pericarditis purulenta; 3/19 idiopática; 3/19 infecciosa mediada por inmunocomplejos; 2/19 agente físico (pospericardiotomía) y 2/19 debido a enfermedad autoinmune. El agente causal de pericarditis purulenta se identificó en 5 de los 9 casos, Streptococcus pneumoniae en 3 pacientes. El ecocardiograma confirmó el diagnóstico en todos los casos. La radiografía de tórax evidenció aumento de la silueta cardiopericárdica en 17/19 casos. La complicación más frecuente fue el taponamiento cardíaco 7/19, cinco de estos presentaban pericarditis purulenta. No hubo fallecimientos. Discusión: la pericarditis purulenta fue la etiología más frecuente, y el neumococo el principal agente. El taponamiento cardíaco fue la complicación más prevalente, generalmente asociado a la etiología purulenta. Conclusión: la pericarditis aguda es una patología poco frecuente en la edad pediátrica, cursa con sintomatología clínica inespecífica y posee riesgo elevado de complicaciones, por lo tanto requiere un elevado índice de sospecha. La pericarditis bacteriana fue la etiología más frecuente, siendo Streptococcus pneumoniae el patógeno causal aislado con más frecuencia.

Introduction: pericarditis is the inflammation of the pericardium triggered by the action of various agents; it is a rare pediatric disease whose real incidence is unknown. Objective: to determine the incidence and characteristics of acute pericarditis in patients assisted at the Pereira Rossell Hospital Center. Methods: a retrospective study of cases between 2001 and 2011. Results: the incidence was 1.7 of 10,000 discharges. 80% of them occurred during a respiratory infection, being pneumonia the most frequent disease. 90% presented fever, tachycardia and tachypnea. Etiology: 9/19 purulent pericarditis; 3/19 idiopathic; immune mediated 3/19; 2/19 physical agent (postpericardiotomy) and 2/19 due to autoimmune disease. The causative agent of purulent pericarditis was identified in 5 of the 9 cases, being Streptococcus pneumoniae found in 3 patients. The echocardiogram confirmed the diagnosis in all cases. The cardio-thoracic index was increased in 17 of the 19 patients. Cardiac tamponade was the most frequent complication (7/19), five of which presented purulent pericarditis. There were no deaths. Discussion: purulent pericarditis was the most frequent etiology, being pneumococcal the main agent. Cardiac tamponade was a frequent complication, associated with the purulent etiology. Conclusion: acute pericarditis is a rare disease in children, which has nonspecific clinical symptoms and high risk of complications; therefore it requires a high level of clinical suspicion. Purulent pericarditis was the most frequent etiology below the age of 8 years, being Streptococcus pneumoniae the main isolated causative pathogen.