Proton pump inhibitor-responsive oesophageal eosinophilia correlates with downregulation of eotaxin-3 and Th2 cytokines overexpression.

BACKGROUND: The molecular basis and effects of proton pump inhibitor (PPI) therapy on PPI-responsive oesophageal eosinophilia (PPI-REE) and eosinophilic oesophagitis (EoE) remain unknown. AIM: To compare symptom-histological and cytokine gene expression in PPI-REE and EoE patients, at baseline and after specific treatment. METHODS: In consecutive adult patients with an EoE phenotype (dysphagia/food impaction, typical endoscopic findings and > 15 eos/HPF), gene expression of eotaxin-3, IL-13, and IL-5 were determined in distal and proximal oesophagus, at baseline and after omeprazole 40 mg b.d. for 8 weeks. PPI-REE was defined by clinicohistological response. PPI nonresponders (EoE) were offered treatment with topical steroids. RESULTS: Fifty three patients were re-evaluated on PPI therapy. 23 patients (43%) had PPI-REE and 30 patients (57%) had EoE. At baseline, eotaxin-3/IL-13/IL-5 gene expression was indistinguishable between EoE and PPI-REE, excepting increased IL-5 expression in proximal oesophagus (12.54 vs. 57, P = 0.029). PPI therapy significantly decreased eotaxin-3/IL-13 in PPI-REE, at both oesophageal sites (P ≤ 0.008), and IL-5 in distal (P = 0.016), but not in proximal oesophagus. Patients with steroid-responsive EoE also showed a significant decrease in eotaxin-3/IL-5 expression at both oesophageal sites. In EoE patients, initial PPI trial significantly decreased distal oesophageal eosinophilia (63.78 to 41.79 eos/HPF, P = 0.025) and led to symptom remission in 16%, but did not influence Th2 markers. CONCLUSIONS: Baseline cytokine gene expression in PPI-REE was nearly indistinguishable from EoE. PPI therapy significantly downregulated oesophageal eotaxin-3/Th2-cytokine gene expression in PPI-REE, similarly to that seen in steroid-responsive EoE. A subset of EoE patients showed clinicohistological improvement on PPI therapy.

Interleucina-4: una citocina multifuncional / Interleukin-4: a multifunctional cytokine

Interleucina 4 (IL-4) es una citocina que regula múltiples funciones biológicas. IL-4 puede regular la proliferación, diferenciación y apoptosis en diversos tipos celulares de origen hematopoyético y no hematopoyético. Su papel en la diferenciación de los linfocitos Th0 es crítico durante la respuesta inmunitaria normal. Las respuestas frente a infecciones parasitarias también están reguladas por linfocitos Th2 inducidos por la IL-4. Por el contrario, la IL-4 y su maquinara intracelular han sido implicadas en el desarrollo de enfermedades inmunitarias incluida alergia, autoinmunidad y cáncer. Numerosas evidencias indican que la IL-4 y las células Th2 podrían promover el asma alérgica mientras que tendrían un efecto protector en artritis reumatoide. La respuesta celular a la IL-4 está mediada por un receptor que se expresa en la mayoría de los tipos celulares. Este receptor tipo I está formado por la cadena IL-4Ralfa y la cadena común gamma (gammac). La cadena gamma puede ser sustituida por la cadena IL-13Ralfa1 formando el receptor tipo II que es también receptor para la IL-13, citocina que comparte muchas funciones con la IL-4. La unión de la IL-4 a su receptor induce la activación de las tirosín cinasas JAK que median la fosforilación de proteínas intracelulares. Entre éstas, destaca el factor de transcripción STAT6. La importancia de STAT6 está demostrada por el hecho que ratones que carecen de este factor de transcripción tienen un fenotipo similar a los que carecen del receptor de la IL-4. Además, el papel de la IL-4 en enfermedades está mediado a través de la activación de STAT6. Dada la importancia de estas proteínas en enfermedades alérgicas, autoinmunitarias y cáncer, los mecanismos moleculares implicados en la activación de STAT6 podrían servir como dianas para el desarrollo de futuros tratamientos para estas enfermedades (AU)