Validation of clinical exome sequencing in the diagnostic procedure of patients with intellectual disability in clinical practice.

Intellectual disability (ID) has a prevalence of 1-3% and aproximately 30-50% of ID cases have a genetic cause. Development of next-generation sequencing has shown a high diagnostic potential. The aim of this work was to evaluate the diagnostic yield of clinical exome sequencing in 188 ID patients and the economic impact of its introduction in clinical practice. An analysis of diagnostic yield according to the different clinical variables was performed in order to establish an efficient diagnostic protocol for ID patients. Diagnostic yield of clinical exome sequencing was significant (34%) supporting its utility in diagnosis of ID patients. Wide genetic heterogeneity and predominance of autosomal dominant de novo variants in ID patients were observed. Time to diagnosis was shortened and diagnostic study costs decreased by 62% after implementation of clinical exome sequencing. No association was found between any of the variables analyzed and a higher diagnostic yield; added to the fact that many of the diagnoses weren't clinically detectable, the reduction of time to diagnosis and the economic savings with respect to classical diagnostic studies, strengthen the clinical and economical convenience of early implementation of clinical exome sequencing in the diagnostic workup of ID patients in clinical practice.

Clinical utility of genetic testing in early-onset kidney disease: seven genes are the main players.

BACKGROUND: Inherited kidney diseases are one of the leading causes of chronic kidney disease (CKD) that manifests before the age of 30 years. Precise clinical diagnosis of early-onset CKD is complicated due to the high phenotypic overlap, but genetic testing is a powerful diagnostic tool. We aimed to develop a genetic testing strategy to maximize the diagnostic yield for patients presenting with early-onset CKD and to determine the prevalence of the main causative genes. METHODS: We performed genetic testing of 460 patients with early-onset CKD of suspected monogenic cause using next-generation sequencing of a custom-designed kidney disease gene panel in addition to targeted screening for c.428dupC MUC1. RESULTS: We achieved a global diagnostic yield of 65% (300/460), which varied depending on the clinical diagnostic group: 77% in cystic kidney diseases, 76% in tubulopathies, 67% in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, 61% in glomerulopathies and 38% in congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Among the 300 genetically diagnosed patients, the clinical diagnosis was confirmed in 77%, a specific diagnosis within a clinical diagnostic group was identified in 15%, and 7% of cases were reclassified. Of the 64 causative genes identified in our cohort, 7 (COL4A3, COL4A4, COL4A5, HNF1B, PKD1, PKD2 and PKHD1) accounted for 66% (198/300) of the genetically diagnosed patients. CONCLUSIONS: Two-thirds of patients with early-onset CKD in this cohort had a genetic cause. Just seven genes were responsible for the majority of diagnoses. Establishing a genetic diagnosis is crucial to define the precise aetiology of CKD, which allows accurate genetic counselling and improved patient management.

Treatment and long-term outcome in primary nephrogenic diabetes insipidus.

BACKGROUND: Primary nephrogenic diabetes insipidus (NDI) is a rare disorder and little is known about treatment practices and long-term outcome. METHODS: Paediatric and adult nephrologists contacted through European professional organizations entered data in an online form. RESULTS: Data were collected on 315 patients (22 countries, male 84%, adults 35%). Mutation testing had been performed in 270 (86%); pathogenic variants were identified in 258 (96%). The median (range) age at diagnosis was 0.6 (0.0-60) years and at last follow-up 14.0 (0.1-70) years. In adults, height was normal with a mean (standard deviation) score of -0.39 (±1.0), yet there was increased prevalence of obesity (body mass index >30 kg/m2; 41% versus 16% European average; P < 0.001). There was also increased prevalence of chronic kidney disease (CKD) Stage ≥2 in children (32%) and adults (48%). Evidence of flow uropathy was present in 38%. A higher proportion of children than adults (85% versus 54%; P < 0.001) received medications to reduce urine output. Patients ≥25 years were less likely to have a university degree than the European average (21% versus 35%; P = 0.003) but full-time employment was similar. Mental health problems, predominantly attention-deficit hyperactivity disorder (16%), were reported in 36% of patients. CONCLUSION: This large NDI cohort shows an overall favourable outcome with normal adult height and only mild to moderate CKD in most. Yet, while full-time employment was similar to the European average, educational achievement was lower, and more than half had urological and/or mental health problems.

A kidney-disease gene panel allows a comprehensive genetic diagnosis of cystic and glomerular inherited kidney diseases.

Molecular diagnosis of inherited kidney diseases remains a challenge due to their expanding phenotypic spectra as well as the constantly growing list of disease-causing genes. Here we develop a comprehensive approach for genetic diagnosis of inherited cystic and glomerular nephropathies. Targeted next generation sequencing of 140 genes causative of or associated with cystic or glomerular nephropathies was performed in 421 patients, a validation cohort of 116 patients with previously known mutations, and a diagnostic cohort of 207 patients with suspected inherited cystic disease and 98 patients with glomerular disease. In the validation cohort, a sensitivity of 99% was achieved. In the diagnostic cohort, causative mutations were found in 78% of patients with cystic disease and 62% of patients with glomerular disease, mostly familial cases, including copy number variants. Results depict the distribution of different cystic and glomerular inherited diseases showing the most likely diagnosis according to perinatal, pediatric and adult disease onset. Of all the genetically diagnosed patients, 15% were referred with an unspecified clinical diagnosis and in 2% genetic testing changed the clinical diagnosis. Therefore, in 17% of cases our genetic analysis was crucial to establish the correct diagnosis. Complex inheritance patterns in autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome were suspected in seven and six patients, respectively. Thus, our kidney-disease gene panel is a comprehensive, noninvasive, and cost-effective tool for genetic diagnosis of cystic and glomerular inherited kidney diseases. This allows etiologic diagnosis in three-quarters of patients and is especially valuable in patients with unspecific or atypical phenotypes.

Comparación entre el diagnóstico prenatal y anatomopatológico de las anomalías congénitas / Correlation between prenatal diagnosis of congenital malformations and pathological studies

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de 358 necropsias de fetos, mortinatos y neonatos, analizadas en el Departamento de Anatomía Patológica del hospital ginecoobstétrico Ramón González Coro, de Ciudad de La Habana, entre los años 1996 y 2004. Fueron descartados 144 casos que no cumplían los criterios de inclusión. Las anomalías encontradas se clasificaron sobre la base del sistema anatómico mayor afectado. Se comparó la información obtenida del examen sonográfico y el anatomopatológico, con el objetivo de establecer la relación entre el diagnóstico prenatal por ultrasonido y el estudio necrópsico. La coincidencia diagnóstica entre ambos métodos de estudio fue del 82,41 porciento. El grupo de malformaciones encontrado con mayor frecuencia en las necropsias, fueron las cerebroespinales, con un 30,99 porciento, de las cuales el 13,61 porciento eran defectos del tubo neural. En este grupo, el 100 porciento de las anencefalias se diagnosticó sonográficamente y el 73 porciento de las espinas bífidas. Evaluando posteriormente a partir del examen ultrasonográfico, se encontraron 199 casos con diagnóstico de una malformación específica y el sistema mayormente afectado, fue el cerebroespinal (34,14 porciento). De estos diagnósticos positivos, 133 casos revelaron hallazgos necrópsicos idénticos (81,1 porciento), y fueron las anomalías cerebroespinales y las cardiovasculares las que mostraron mayor exactitud diagnóstica. En 31 casos se describieron hallazgos adicionales, para un 18,9 porciento y de ellos, 54,83 porciento tuvieron significado clínico. El diagnóstico prenatal se realizó antes de las 26 semanas de gestación en el 81,4 porciento y en el 18,6 porciento, después que la paciente sobrepasó las 26 semanas(AU)

This is a retrospective study of 358 necropsies of stilbirths and newborns, performed at the Pathological Department of the Ramón González Coro Hospital, in Havana, between 1996 and 2004. Anomalies found were classified according to the major anatomic system affected. The aim of the study was to compare the ultrasound prenatal diagnosis and the pathological findings after the necropsy. In 82,41 percent of the cases, there was a coincidence between the two methods. Brain and spinal anomalies were the most frequent (30,99 percent). In this group, ultrasound examination identified all cases of anencephaly and 73 percent of cases with spina bifida. The correlation between ultrasound examination and necropsy was higher in cases of brain and cardiovascular malformations. Prenatal diagnosis was done before 26 weeks gestation in 81,4 percent of cases(AU)

Comparación entre el diagnóstico prenatal y anatomopatológico de las anomalías congénitas / Correlation between prenatal diagnosis of congenital malformations and pathological studies

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de 358 necropsias de fetos, mortinatos y neonatos, analizadas en el Departamento de Anatomía Patológica del hospital ginecoobstétrico Ramón González Coro, de Ciudad de La Habana, entre los años 1996 y 2004. Fueron descartados 144 casos que no cumplían los criterios de inclusión. Las anomalías encontradas se clasificaron sobre la base del sistema anatómico mayor afectado. Se comparó la información obtenida del examen sonográfico y el anatomopatológico, con el objetivo de establecer la relación entre el diagnóstico prenatal por ultrasonido y el estudio necrópsico. La coincidencia diagnóstica entre ambos métodos de estudio fue del 82,41 porciento. El grupo de malformaciones encontrado con mayor frecuencia en las necropsias, fueron las cerebroespinales, con un 30,99 porciento, de las cuales el 13,61 porciento eran defectos del tubo neural. En este grupo, el 100 porciento de las anencefalias se diagnosticó sonográficamente y el 73 porciento de las espinas bífidas. Evaluando posteriormente a partir del examen ultrasonográfico, se encontraron 199 casos con diagnóstico de una malformación específica y el sistema mayormente afectado, fue el cerebroespinal (34,14 porciento). De estos diagnósticos positivos, 133 casos revelaron hallazgos necrópsicos idénticos (81,1 porciento), y fueron las anomalías cerebroespinales y las cardiovasculares las que mostraron mayor exactitud diagnóstica. En 31 casos se describieron hallazgos adicionales, para un 18,9 porciento y de ellos, 54,83 porciento tuvieron significado clínico. El diagnóstico prenatal se realizó antes de las 26 semanas de gestación en el 81,4 porciento y en el 18,6 porciento, después que la paciente sobrepasó las 26 semanas.

This is a retrospective study of 358 necropsies of stilbirths and newborns, performed at the Pathological Department of the Ramón Gonzßlez Coro Hospital, in Havana, between 1996 and 2004. Anomalies found were classified according to the major anatomic system affected. The aim of the study was to compare the ultrasound prenatal diagnosis and the pathological findings after the necropsy. In 82,41 percent of the cases, there was a coincidence between the two methods. Brain and spinal anomalies were the most frequent (30,99 percent). In this group, ultrasound examination identified all cases of anencephaly and 73 percent of cases with spina bifida. The correlation between ultrasound examination and necropsy was higher in cases of brain and cardiovascular malformations. Prenatal diagnosis was done before 26 weeks gestation in 81,4 percent of cases.

Comportamiento clínico-epidemiológico de los defectos congénitos en la ciudad de la habana / Clinicoepidemiological behavior of the congenital defects in havana city

Se realizó un estudio de los datos obtenidos por el Registro Cubano de Malformaciones Congénitas (RECUMAC) en el período de enero de 2000 a diciembre de 2002 en la Ciudad de la Habana . La población diana estuvo formada por 536 recién nacidos, vivos o muertos, a quienes se detectó al menos un defecto congénito antes del alta hospitalaria, y 657 casos interrumpidos por el programa de diagnóstico prenatal. La prevalencia al nacimiento de las malformaciones congénitas fue de 77,94 por 10 000 nacimientos. En los fetos interrumpidos, los defectos congénitos más frecuentes fueron los de cierre del tubo neural y otras malformaciones congénitas del sistema nervioso central con 117 y 106 casos respectivamente. Los 657 casos interrumpidos representaron el 55 por ciento de los malformados de Ciudad de La Habana en este período(AU)

Comportamiento clínico-epidemiológico de los defectos congénitos en la ciudad de la habana / Clinicoepidemiological behavior of the congenital defects in havana city

Se realizó un estudio de los datos obtenidos por el Registro Cubano de Malformaciones Congénitas (RECUMAC) en el período de enero de 2000 a diciembre de 2002 en la Ciudad de la Habana . La población diana estuvo formada por 536 recién nacidos, vivos o muertos, a quienes se detectó al menos un defecto congénito antes del alta hospitalaria, y 657 casos interrumpidos por el programa de diagnóstico prenatal. La prevalencia al nacimiento de las malformaciones congénitas fue de 77,94 por 10 000 nacimientos. En los fetos interrumpidos, los defectos congénitos más frecuentes fueron los de cierre del tubo neural y otras malformaciones congénitas del sistema nervioso central con 117 y 106 casos respectivamente. Los 657 casos interrumpidos representaron el 55 por ciento de los malformados de Ciudad de La Habana en este período

Programa de pesquisaje por alfafetoproteína en Ciudad de La Habana: evaluación de aspectos organizativos e impacto psicosocial / Alpha-fetoprotein screening program in Havana City: evaluation of the organizational aspects and psychosocial impact

Se realiza en Cuba el pesquisaje de malformaciones congénitas a gestantes desde 1982, y se evalúan los niveles de alfafetoproteína. Por esta razón se aplicó en Ciudad de La Habana, en el Departamento Provincial de Genética, una encuesta a 100 gestantes atendidas en este servicio por Alfafetoproteína (AFP) elevada, con el objetivo de evaluar los aspectos organizativos y el impacto psicosocial de este programa de pesquisaje. Se concluye que debe mejorar la información que se ofrece a la gestante sobre la utilidad de la prueba (el 18 porciento no había recibido información por parte del médico), aunque el 93 pociento evaluó bien el pesquisaje (AU)

Programa de pesquisaje por alfafetoproteína en Ciudad de La Habana: Evaluación de aspectos organizativos e impacto psicosocial

Se realiza en Cuba el pesquisaje de malformaciones congénitas a gestantes desde 1982, y se evalúan los niveles de alfafetoproteína. Por esta razón se aplicó en Ciudad de La Habana, en el Departamento Provincial de Genética, una encuesta a 100 gestantes atendidas en este servicio por alfafetoproteína elevada, con el objetivo de evaluar los aspectos organizativos y el impacto psicosocial de este programa de pesquisaje. Se concluye que debe mejorar la información que se ofrece a la gestante sobre la utilidad de la prueba (el 18 % no había recibido información por parte del médico), aunque el 93 % evaluó bien el pesquisaje.

The screening of congenital malformations among pregnant women is conducted in Cuba Since 1982, and their alpha-fetoprotein levels are also evaluated. For this reason, a survey was applied to 100 pregnant women who receive attention at the Provincial Genetics Department, in Havana City, due to their elevated alpha-fetoprotein (AFP) with the objective of evaluating the organizational aspects and the psychosocial impact ot this screening program. It was concluded that the information given to the pregnant women about the usefulness of this should be improved (18 % of them had not received any information from the doctor), although 93 % of these patients considered the screening as good.

Diagnóstico prenatal ecocardiográfico de un feto con atresia pulmonar / Prenatal echocardiographic diagnosis of a fetus with pulmonary atresia

Se presenta un caso de una cardiopatía congénita grave en un feto de 22 semanas sin otra anomalia asociada, diagnosticado como una atresia pulmonar, y en el cual se interrumpe el embarazo con autorización familiar y en coordinación con los departamentos de Genética y Obstetricia. Al mismo tiempo se comenta el diagnóstico diferencial intraútero mediante ecocardiografía con pulso Doppler, en las cardiopatías que dilatan las cavidades cardíacas derechas y en particular una variante prenatal frecuente de la atresia pulmonar con ventrículo derecho muy dilatado e insuficiencia tricuspidea significativa

Diagnóstico prenatal ecocardiográfico de un feto con atresia pulmonar / Prenatal echocardiographic diagnosis of a fetus with pulmonary atresia

Se presenta un caso de una cardiopatía congénita grave en un feto de 22 semanas sin otra anomalia asociada, diagnosticado como una atresia pulmonar, y en el cual se interrumpe el embarazo con autorización familiar y en coordinación con los departamentos de Genética y Obstetricia. Al mismo tiempo se comenta el diagnóstico diferencial intraútero mediante ecocardiografía con pulso Doppler, en las cardiopatías que dilatan las cavidades cardíacas derechas y en particular una variante prenatal frecuente de la atresia pulmonar con ventrículo derecho muy dilatado e insuficiencia tricuspidea significativa

Prevención de los defectos del tubo neural por administración periconcepcional de ácido fólico / Prevention of neural tube deffect by periconceptional administration of folic acid

Se realiza el estudio de 42 mujeres con antecedentes de un descendiente con defecto del tubo neural (DTN), que fueron tratadas con una dosis de 5 mg por día de ácido fólico durante al menos tres meses, con inicio de la terapia un mes antes de la concepción. Otras 15 recibieron tratamiento parcial. En ningún caso hubo recurrencia de DTN. En un grupo control de 80 mujeres que no recibieron tratamiento, hubo recurrencia en tres casos. Estos resultados, aunque no muestran una diferencia estadísticamente significativa, hablan en favor de la posible importancia del uso del ácido fólico en la prevención primaria de los DTN

Prevención de los defectos del tubo neural por administración periconcepcional de ácido fólico / Prevention of neural tube deffect by periconceptional administration of folic acid

Se realiza el estudio de 42 mujeres con antecedentes de un descendiente con defecto del tubo neural (DTN), que fueron tratadas con una dosis de 5 mg por día de ácido fólico durante al menos tres meses, con inicio de la terapia un mes antes de la concepción. Otras 15 recibieron tratamiento parcial. En ningún caso hubo recurrencia de DTN. En un grupo control de 80 mujeres que no recibieron tratamiento, hubo recurrencia en tres casos. Estos resultados, aunque no muestran una diferencia estadísticamente significativa, hablan en favor de la posible importancia del uso del ácido fólico en la prevención primaria de los DTN

Cuantificación de la alfa fetoproteina (AFP) en líquido amniótico y suero materno / Alpha fetoprotein (AFP) cuantification of the amniotic fluid and maternal serum

Se montó la técnica de electro inmunoanálisis en suero materno para la cuantificación de la AFP en ambos fluidos, marcador bioquímico que permite el diagnóstico de los defectos del tubo neural en el segundo trimestre de vida intrauterina. Se obtuvo la curva de los valores medios normales de AFP en suero materno y la curva +2 DS (desviación estándar) como límite superior de confianza y criterio diagnóstico. Se demuestra la factibilidad técnica de realizar el diagnóstico prenatal de este tipo de malformación congénita en nuestro país (AUA

Incidencia de los defectos de cierre del tubo neural. Estudio realizado en cinco hospitales ginecobstétricos de Ciudad de La Habana / The incidence of neural tube closure defects. A study performed in five gynecologic-obstetric hospitals of the Havana City

Se presenta el resultado obtenido en un estudio realizadoen cinco hospitales ginecobstétricos de Ciudad de La Habana, para determinar la incidencia de los defectos de cierre del tubo neural como parte de los trabajos que realizamos para aplicar el diagnóstico prenatal de estas malformaciones. De los 185 871 nacimientos que corformaron nuestra población, 265 casos correspondieron a niños con este tipo de malformaciones, lo que representa una incidencia de 1,42 por mil. Se muestra la distribución por hospitales, por años y por tiposde malformación, así como las frecuencias respectivas, y la distribución según edad materna. Se discute y se concluye la justificación en nuestro medio del diagnóstico prenatal de estas malformaciones (AU)