RESUMO
A number of analogs of the natural product himbacine were synthesized employing variations at the heterocyclic unit and the tether that links the heterocyclic unit to the tricyclic motif. Several of these analogs had M(2) affinity and M(1)/M(2) selectivity comparable to those of himbacine. The structural and stereochemical requirements of the heterocyclic unit for muscarinic binding are discussed in the light of these data.
Assuntos
Alcaloides/farmacologia , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Parassimpatolíticos/síntese química , Receptores Muscarínicos/fisiologia , Alcaloides/química , Clonagem Molecular , Furanos , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Humanos , Estrutura Molecular , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Naftalenos , Parassimpatolíticos/farmacologia , Piperidinas , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Low molecular weight amide derivatives were synthesized and evaluated as M(2) receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease. Isopropyl amides 19 and 31 are highly potent, selective and low molecular weight M(2) receptor antagonists with structural features different from our clinical candidate 1.
Assuntos
Amidas/síntese química , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/metabolismo , Receptor Muscarínico M2/antagonistas & inibidores , Receptor Muscarínico M2/metabolismo , Humanos , Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Ligação Proteica/fisiologiaRESUMO
In search of a backup M(2) muscarinic receptor antagonist to the previously reported compound 1, we discovered compound (+)-14, which showed superior oral efficacy in animal models. The improvement of oral efficacy was achieved by modulating both the molecular weight and lipophilicity of the lead compounds.
Assuntos
Autorreceptores/antagonistas & inibidores , Fármacos do Sistema Nervoso Central/síntese química , Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/metabolismo , Administração Oral , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Fármacos do Sistema Nervoso Central/química , Fármacos do Sistema Nervoso Central/farmacologia , Corpo Estriado/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Microdiálise , Conformação Molecular , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Receptor Muscarínico M2 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We previously reported the initial discovery of a novel class of stabilized benzylidene ketal M(2) receptor antagonists. This paper discusses new analogues consisting of benzamide modifications which not only improved M(2) receptor affinity and selectivity, but also enhanced the pharmacokinetic properties of the series. These changes led to the discovery of a highly potent and selective M(2) antagonist, which demonstrated in vivo efficacy and had good bioavailability in multiple species.
Assuntos
Benzamidas/química , Compostos de Benzilideno/química , Compostos de Benzilideno/farmacocinética , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/análise , Acetilcolina/biossíntese , Animais , Área Sob a Curva , Benzamidas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Microdiálise , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ratos , Receptores Muscarínicos/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We have discovered highly potent, selective sulfide M(2) receptor antagonists with low molecular weight and different structural features compared with our phase I clinical candidate Sch 211803. Analogue 30 showed superior M(2) receptor selectivity profile over Sch 211803. More importantly, this study provided new leads for the discovery of M(2) receptor antagonists as potential drug candidates.
Assuntos
Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Sulfetos/síntese química , Sulfetos/farmacologia , Sítios de Ligação , Ligação Competitiva , Antagonistas Muscarínicos/química , Receptor Muscarínico M1 , Receptor Muscarínico M2 , Receptor Muscarínico M3 , Receptor Muscarínico M4 , Receptores Muscarínicos/metabolismo , Sulfetos/químicaRESUMO
The synthesis and muscarinic binding properties of compounds based on the 1-[4-(4-arylsulfonyl)phenylmethyl]-4-(1-aroyl-4-piperidinyl)-piperazine skeleton are described. For compounds, substituted with appropriately configured methyl groups at the benzylic center and at the piperazine 2-position, high levels of selective, M(2) subtype affinity could be obtained, particularly when the terminal N-aroyl residue was ortho-substituted.
Assuntos
Piperazinas/síntese química , Piperazinas/metabolismo , Receptores Muscarínicos/metabolismo , Sítios de Ligação , Ligantes , Estrutura Molecular , Piperazinas/química , Receptor Muscarínico M1 , Receptor Muscarínico M2 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of 2-(R)-methyl-substituted piperazines (e.g., 2) is described. They are potent M(2) selective ligands that have >100-fold selectivity versus the M(1) receptor. In the rat microdialysis assay, compound 14 showed significantly enchanced levels of acetylcholine after oral administration.