RESUMO
The function of interleukin-22 (IL-22) in intestinal barrier homeostasis remains controversial. Here, we map the transcriptional landscape regulated by IL-22 in human colonic epithelial organoids and evaluate the biological, functional and clinical significance of the IL-22 mediated pathways in ulcerative colitis (UC). We show that IL-22 regulated pro-inflammatory pathways are involved in microbial recognition, cancer and immune cell chemotaxis; most prominently those involving CXCR2+ neutrophils. IL-22-mediated transcriptional regulation of CXC-family neutrophil-active chemokine expression is highly conserved across species, is dependent on STAT3 signaling, and is functionally and pathologically important in the recruitment of CXCR2+ neutrophils into colonic tissue. In UC patients, the magnitude of enrichment of the IL-22 regulated transcripts in colonic biopsies correlates with colonic neutrophil infiltration and is enriched in non-responders to ustekinumab therapy. Our data provide further insights into the biology of IL-22 in human disease and highlight its function in the regulation of pathogenic immune pathways, including neutrophil chemotaxis. The transcriptional networks regulated by IL-22 are functionally and clinically important in UC, impacting patient trajectories and responsiveness to biological intervention.
Assuntos
Colite Ulcerativa , Quimiocinas CXC/metabolismo , Colite Ulcerativa/tratamento farmacológico , Colite Ulcerativa/genética , Humanos , Interleucina-8/metabolismo , Interleucinas , Infiltração de Neutrófilos , Neutrófilos/metabolismo , Receptores de Interleucina-8B/metabolismo , Ustekinumab/farmacologia , Ustekinumab/uso terapêutico , Interleucina 22RESUMO
This study aims to: estimate the prevalence of G2P[4] rotaviruses in Brazil between 2001-2011 from patients with acute gastroenteritis; perform phylogenetic analyses of G2P[4] Brazilian strains (from vaccinated and non-vaccinated children) based on VP7 and VP8(∗) encoding genes and analyze the antigenic regions of these proteins comparing with RV1; and assess the full genetic background of eleven selected Brazilian strains. The G2P[4] detection rate among RVA positive samples was 0/157 in 2001, 3/226 (1.3%) in 2002, 0/514 in 2003, 0/651 in 2004, 31/344 (9%)/2005, 112/227 (49%)/2006, 139/211 (66%)/2007, 240/284 (85%)/2008, 66/176 (37.5%)/2009, 367/422 (87%)/2010 and 75/149 (50%)/2011. For the VP7 and VP8(∗) encoding genes, 52 sequences were analyzed and shared up to 99% nucleotide identity with other contemporary G2P[4] strains detected worldwide, grouping into different clusters. Most differences inside antigenic epitopes of VP7 and VP8(∗) have been maintained in the G2P[4] Brazilian strains along the years, and all were present before RV1 introduction. Eleven G2P[4] strains (4-vaccinated/7-non-vaccinated) were completely characterized and possessed the typical DS-1-like genotype constellation (G2-P[4]-I2-R2-C2-M2-A2-N2-T2-E2-H2) sharing up to 99% of nucleotide identity with contemporary worldwide strains. Reassortments between Brazilian G2P[4] human strains were observed. In conclusion, the data obtained in the current study suggests that implementation of RV1 vaccination might not influence the genetic diversity observed in G2P[4] analyzed strains. Several factors might have contributed to the increased prevalence of this genotype in Brazil since 2005: the introduction of RV1 into the Brazilian National Immunization Program has resulted in a decrease in the relative prevalence of predominant Wa-like RVA strains facilitating the increase of the heterotypic (DS-1-like) RVA strain G2P[4] in the Brazilian population; the genetic diversity found in different geographical regions throughout the years before, and after the introduction of RV1; the long period of low or no circulation of this genotype in Brazil previous to RV1 introduction could have created favorable conditions for the accumulation of immunological susceptible individuals.
Assuntos
Genoma Viral , Genótipo , Infecções por Rotavirus/prevenção & controle , Infecções por Rotavirus/virologia , Vacinas contra Rotavirus , Rotavirus/genética , Sequência de Aminoácidos , Brasil/epidemiologia , Proteínas do Capsídeo/química , Proteínas do Capsídeo/genética , Evolução Molecular , Variação Genética , Geografia Médica , Humanos , Dados de Sequência Molecular , Filogenia , Vigilância da População , Prevalência , Rotavirus/classificação , Rotavirus/isolamento & purificação , Infecções por Rotavirus/epidemiologia , Vacinas contra Rotavirus/imunologia , Alinhamento de Sequência , Análise Espaço-Temporal , VacinaçãoRESUMO
A gastronterite aguda (GA) é uma causa importante de morbidade e mortalidade entre crianças com menos de cinco anos no mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a GA e as infecções respiratórias agudas são os mais importantes agravos à saúde das crianças (menor ou igual a) 5 anos, responsáveis por 17(por cento) das 10,4 milhões de mortes a cada ano. As GA causadas por rotavírus da espécie A (RVA) são responsáveis por aproximadamente 390.000 mortes ao ano, 80(por cento) dessas nos países em desenvolvimento, principalmente na Ásia e na África. Os rotavírus são classificados em cinco espécies (A-E), sendo os da espécie A os principais agentes etiológicos da diarreia aguda em crianças menores de 5 anos. Pertencem à família Reoviridae, gênero Rotavirus. Baseando-se nas proteínas de superfície, VP4 e VP7, os RVA são classificados em genótipos P e G, respectivamente. Estudos de epidemiologia molecular demonstraram que, mundialmente, cinco genótipos G são prevalentes: G1-4 e 9; em associação com os genótipos P[8], P[4] ou P[6]. Os norovírus (NoV), gênero Norovirus da família Caliciviridae, são amplamente reconhecidos como os principais agentes causadores de surtos de GA não bacteriana e como o segundo vírus mais prevalente em infecções esporádicas. Neste estudo, foi analisada a presença de RVA e NoV em 200 espécimes clínicos coletados de maio de 2008 a abril de 2009, em Fortaleza, Ceará. Os resultados revelaram 12(por cento) e 17(por cento) de prevalência para RVA e NoV, respectivamente. Todas as amostras positivas para RVA pertencem ao genótipo G2P[4], sugerindo a predominância deste genótipo. Diferentes estudos realizados em vários Estados brasileiros revelaram que o genótipo G2P[4] é o mais prevalente desde 2005. Entretanto, foi demonstrado que existem flutuações, tanto temporais quanto geográficas, das combinações G-P de RVA circulantes. As análises filogenéticas permitiram identificar 3 variantes do gene que codifica para a proteína VP7, 2 variantes do gene que codifica a proteína VP4, 3 variantes do gene que codifica para a proteína NSP4, demonstrando a segregação independente dos genes de RV-A analisados. Em 2009, uma nova variante foi identificada. Dos mecanismos de geração de diversidade em RVA, foi possível evidenciar a ocorrência de: i) mutações pontuais; ii) reassortment entre amostras humanas; iii) reassortment entre amostras humanas e amostras bovinas para o gene que codifica para a proteína NSP4. Dentre os NoV, foram detectados os seguintes genótipos GII.4 (59(por cento)), GII.12 (17(por cento)), GII.6 (9(por cento)), GII.3 (6(por cento)) e GII.? (9(por cento)). O genótipo GII.4 foi predominante, seguido de GII.12, corroborando o fenômeno de emergência deste, descrito mundialmente a partir de 2008. Os resultados aqui apresentados mostram que os RVA e os NoV são importantes causas de GA no Estado do Ceará e o acompanhamento contínuo da epidemiologia destes vírus, em diferentes regiões do Brasil, será essencial para determinar o impacto real destas infecções no país.
