RESUMO
Protein homeostasis (proteostasis) is essential for cellular and organismal health. Stress, aging and the chronic expression of misfolded proteins, however, challenge the proteostasis machinery and the vitality of the cell. Enhanced expression of molecular chaperones, regulated by heat shock transcription factor-1 (HSF-1), has been shown to restore proteostasis in a variety of conformational disease models, suggesting this mechanism as a promising therapeutic approach. We describe the results of a screen comprised of â¼900,000 small molecules that identified new classes of small-molecule proteostasis regulators that induce HSF-1-dependent chaperone expression and restore protein folding in multiple conformational disease models. These beneficial effects to proteome stability are mediated by HSF-1, FOXO, Nrf-2 and the chaperone machinery through mechanisms that are distinct from current known small-molecule activators of the heat shock response. We suggest that modulation of the proteostasis network by proteostasis regulators may be a promising therapeutic approach for the treatment of a variety of protein conformational diseases.
Assuntos
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Chaperonas Moleculares/efeitos dos fármacos , Proteínas/efeitos dos fármacos , Deficiências na Proteostase/tratamento farmacológico , Fatores de Transcrição/efeitos dos fármacos , Animais , Caenorhabditis elegans , Linhagem Celular , Proteínas de Ligação a DNA/efeitos dos fármacos , Fatores de Transcrição Forkhead/efeitos dos fármacos , Fatores de Transcrição de Choque Térmico , Homeostase/efeitos dos fármacos , Humanos , Fator 2 Relacionado a NF-E2/efeitos dos fármacos , Conformação Proteica/efeitos dos fármacos , Proteínas/química , Proteínas/fisiologia , RatosRESUMO
No presente estudo, os autores avaliaram o método de prediçäo de Tanaka-Johnston com o objetivo de verificar sua efetividade para os lados direito e esquerdo, para ambos os sexos e para raças branca, mulato claro, mulato médio, mulato escuro e negra, na cidade de Salvador - Bahia. Com o auxílio de um paquímetro digital, mediu-se o diâmetro mésio-distal dos incisivos inferiores permanentes, caninos e pré-molares, já irrompidos na cavidade bucal, de 98 indivíduos (45 do sexo masculino e 53 do sexo feminino), com idade variando entre 13 e 29 anos. Através de testes estatísticos, comparam-se os resultados obtidos a partir da aplicaçäo das fórmulas de Tanaka-Johnston com os valores reais. Após análise dos resultados, observou-se que a correlaçäo entre os valores estimados pela técnica de Tanaka-Jonston e os valores reais foram satisfatórios para todas, sendo maior no arco dentário superior para a raça mulato escuro (0,67) e no arco dentário inferior para a raça mulato claro (0,74). Considerando-se os lados, os achados revelaram um maior coeficiente de correlaçäo para o arco dentário inferior do lado esquerdo (0,61). Pôde-se concluir, neste trabalho, que o método de Tanaka-Johnston, apesar de ter sido preconizado a partir de uma amostra de descendentes europeus, é indicado para prediçäo do diâmetro mésio-distal de caninos e pré-molares näo-irrompidos para diferentes raças, sexos e lados dos arcos dentários na amostra estudada