RESUMO
A series of 3-amino-6-aryl-pyridazines have been identified as CB(2) agonists with high efficacy and selectivity against the CB(1) receptor. Details of the investigation of structure-activity relationships (SAR) are disclosed, which led to the identification of pyridazine analogue 35, a compound with high potency in an in vivo model of inflammatory pain.
Assuntos
Anti-Inflamatórios/síntese química , Isoquinolinas/síntese química , Piridazinas/síntese química , Receptor CB2 de Canabinoide/agonistas , Animais , Anti-Inflamatórios/química , Anti-Inflamatórios/farmacocinética , Isoquinolinas/química , Isoquinolinas/farmacocinética , Dor/tratamento farmacológico , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacocinética , Ratos , Receptor CB2 de Canabinoide/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We report the synthesis and SAR of a series of novel azaindole CB(2) agonists. 6-Azaindole 18 showed activity in an acute pain model but was inactive in a chronic model. 18 is a Pgp substrate with low brain penetration. The template was redesigned, and the resulting 5-azaindole 36 was a potent CB(2) agonist with high CNS penetration. This compound was efficacious in the acute model and the chronic joint pain model.
Assuntos
Aminopiridinas/uso terapêutico , Encéfalo/metabolismo , Morfolinas/uso terapêutico , Dor/tratamento farmacológico , Receptor CB2 de Canabinoide/agonistas , Aminopiridinas/farmacocinética , Animais , Compostos Aza , Células CHO , Linhagem Celular , Doença Crônica , Cricetinae , Cricetulus , Descoberta de Drogas , Humanos , Indóis , Morfolinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We describe herein the medicinal chemistry approach which led to the discovery of a novel pyridine-3-carboxamide series of CB(2) receptor agonists. The SAR of this new template was evaluated and culminated in the identification of analogue 14a which demonstrated efficacy in an in vivo model of inflammatory pain.
Assuntos
Analgésicos/síntese química , Piridinas/síntese química , Piridinas/uso terapêutico , Receptor CB2 de Canabinoide/agonistas , Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Amidas/uso terapêutico , Analgesia/métodos , Animais , Modelos Animais de Doenças , Descoberta de Drogas/métodos , Inflamação , Dor/tratamento farmacológico , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Selective CB2 receptor agonists are promising potential therapeutic agents for the treatment of inflammatory and neuropathic pain. A focused screen identified a pyrimidine ester as a partial agonist at the CB2 receptor with micromolar potency. Subsequent lead optimization identified 35, GW842166X, as the optimal compound in the series. 35 has an oral ED50 of 0.1 mg/kg in the rat FCA model of inflammatory pain and was selected as a clinical candidate for this indication.
Assuntos
Analgésicos/síntese química , Dor/tratamento farmacológico , Piranos/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Receptor CB2 de Canabinoide/agonistas , Analgésicos/farmacocinética , Analgésicos/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Meia-Vida , Humanos , Inflamação/tratamento farmacológico , Inflamação/metabolismo , Dor/metabolismo , Piranos/farmacocinética , Piranos/farmacologia , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of 6-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been identified that are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , ÁguaRESUMO
A series of 6-heteroaryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been optimised to afford potent inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3). These analogues display excellent selectivity over the closely related Cyclin Dependent Kinase-2 (CDK-2).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Quinases relacionadas a CDC2 e CDC28/antagonistas & inibidores , Quinase 2 Dependente de Ciclina , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Introduction of a nitrogen atom into the 6-position of a series of pyrazolo[3,4-b]pyridines led to a dramatic improvement in the potency of GSK-3 inhibition. Rationalisation of the binding mode suggested participation of a putative structural water molecule, which was subsequently confirmed by X-ray crystallography.