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PLoS Biol ; 15(1): e2000080, 2017 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28060820

RESUMO

Signaling of the cytokine interleukin-6 (IL-6) via its soluble IL-6 receptor (sIL-6R) is responsible for the proinflammatory properties of IL-6 and constitutes an attractive therapeutic target, but how the sIL-6R is generated in vivo remains largely unclear. Here, we use liquid chromatography-mass spectrometry to identify an sIL-6R form in human serum that originates from proteolytic cleavage, map its cleavage site between Pro-355 and Val-356, and determine the occupancy of all O- and N-glycosylation sites of the human sIL-6R. The metalloprotease a disintegrin and metalloproteinase 17 (ADAM17) uses this cleavage site in vitro, and mutation of Val-356 is sufficient to completely abrogate IL-6R proteolysis. N- and O-glycosylation were dispensable for signaling of the IL-6R, but proteolysis was orchestrated by an N- and O-glycosylated sequon near the cleavage site and an N-glycan exosite in domain D1. Proteolysis of an IL-6R completely devoid of glycans is significantly impaired. Thus, glycosylation is an important regulator for sIL-6R generation.


Assuntos
Proteólise , Receptores de Interleucina-6/metabolismo , Proteína ADAM10/metabolismo , Proteína ADAM17/metabolismo , Processamento Alternativo/genética , Sequência de Aminoácidos , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Linhagem Celular , Membrana Celular/metabolismo , Glicosilação , Humanos , Espaço Intracelular/metabolismo , Espectrometria de Massas , Proteínas de Membrana/metabolismo , Mutação/genética , Polissacarídeos/metabolismo , Prolina/metabolismo , Domínios Proteicos , Transporte Proteico , RNA Mensageiro/genética , RNA Mensageiro/metabolismo , Receptores de Interleucina-6/sangue , Receptores de Interleucina-6/química , Receptores de Interleucina-6/genética , Transdução de Sinais , Solubilidade , Valina/metabolismo
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