RESUMO
As part of a project to generate a library of nucleosides as potential antiviral agents, a small subset of novel acyclic phosphonic acid nucleosides was prepared. Practical synthetic routes are described for three targets, which were then tested against HIV, hepatitis C virus (HCV), and Dengue virus.
Assuntos
Ácidos Acíclicos/síntese química , Antivirais/síntese química , Nucleosídeos/síntese química , Ácidos Fosforosos/síntese química , Ácidos Acíclicos/química , Antivirais/química , Dengue/tratamento farmacológico , Vírus da Dengue/efeitos dos fármacos , HIV/efeitos dos fármacos , Infecções por HIV/tratamento farmacológico , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Nucleosídeos/química , Ácidos Fosforosos/química , FosforilaçãoRESUMO
Preventing entry of HIV into human host cells has emerged as an attractive approach to controlling viral replication. Maraviroc 1 is an approved antagonist of the human CCR5 receptor which prevents the entry of HIV. Herein, we report the design and discovery of a series of imidazopiperidine CCR5 antagonists which retain the attractive antiviral profile and window over hERG activity of maraviroc 1, combined with improved absorption profiles in rat and dog. Furthermore, this series of compounds has been shown to retain activity against a laboratory generated maraviroc-resistant HIV-1 strain, which indicates an alternative resistance profile to that of maraviroc 1. Compound 41f (PF-232798) was selected as a clinical candidate from the imidazopiperidine series and is currently in phase II clinical trials.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/síntese química , Compostos Azabicíclicos/síntese química , Antagonistas dos Receptores CCR5 , HIV-1/efeitos dos fármacos , Imidazóis/síntese química , Animais , Fármacos Anti-HIV/química , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Compostos Azabicíclicos/química , Compostos Azabicíclicos/farmacologia , Linhagem Celular , Cricetinae , Cicloexanos/farmacologia , Cães , Farmacorresistência Viral , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , HIV-1/isolamento & purificação , Humanos , Imidazóis/química , Imidazóis/farmacologia , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Leucócitos Mononucleares/virologia , Maraviroc , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/farmacologia , TropanosRESUMO
A series of piperazine derivatives were designed and synthesised as gp120-CD4 inhibitors. SAR studies led to the discovery of potent inhibitors in a cell based anti viral assay represented by compounds 9 and 28. The rat pharmacokinetic and antiviral profiles of selected compounds are also presented.
Assuntos
Antígenos CD4/metabolismo , Proteína gp120 do Envelope de HIV/antagonistas & inibidores , Inibidores da Fusão de HIV/química , Piperazinas/química , Animais , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Desenho de Fármacos , Proteína gp120 do Envelope de HIV/metabolismo , Inibidores da Fusão de HIV/síntese química , Inibidores da Fusão de HIV/farmacocinética , HIV-1/efeitos dos fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and structure-activity relationship of a series of novel gp120-CD4 inhibitors are described. Pharmacokinetic studies and antiviral spectrum assessment of lead compounds led to the identification of compound 36, a potent gp120-CD4 inhibitor which exhibited antiviral potency across a spectrum of 25 clade B isolates.
Assuntos
Antígenos CD4/metabolismo , Proteína gp120 do Envelope de HIV/antagonistas & inibidores , Inibidores da Fusão de HIV/química , Isoquinolinas/química , Ácidos Nicotínicos/química , Animais , Células Cultivadas , Desenho de Fármacos , Proteína gp120 do Envelope de HIV/metabolismo , Inibidores da Fusão de HIV/síntese química , Inibidores da Fusão de HIV/farmacocinética , HIV-1/efeitos dos fármacos , Meia-Vida , Humanos , Isoquinolinas/síntese química , Isoquinolinas/farmacocinética , Ácidos Nicotínicos/síntese química , Ácidos Nicotínicos/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
COPD is a major cause of mortality in the western world. A(2A) agonists are postulated to reduce the lung inflammation that causes COPD. The cardiovascular effects of A(2A) agonists dictate that a compound needs to be delivered by inhalation to be therapeutically useful. The pharmacological and pharmacokinetic SAR of a series of inhaled A(2A) agonists is described leading through to human pharmacokinetic data for a clinical candidate.
Assuntos
Agonistas do Receptor A2 de Adenosina , Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica/tratamento farmacológico , Adenosina/análogos & derivados , Adenosina/química , Administração por Inalação , Adolescente , Adulto , Animais , Química Farmacêutica/métodos , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Pulmão/efeitos dos fármacos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Modelos Químicos , Fenetilaminas/química , Purinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/químicaRESUMO
The synthesis of a range of novel amine-containing structures and their primary potency as inhibitors of HIV-1 fusion via blocking of the CCR5 receptor is described. The development of the medicinal chemistry strategy and SAR's which led to the identification of the piperidine amide compounds 33 and 36 as excellent leads for further evaluation is described, along with key physicochemical data which highlighted their lead potential.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Antagonistas dos Receptores CCR5 , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Fármacos Anti-HIV/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Descoberta de Drogas , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/efeitos dos fármacos , HIV-1/efeitos dos fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Piperidinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
COPD is a major cause of mortality in the western world. A(2A) agonists are postulated to reduce the lung inflammation that causes COPD. The cardiovascular effects of A(2A) agonists dictate that a compound needs to be delivered by inhalation to be therapeutically useful. A strategy of minimizing side-effect liability by maximizing systemic clearance was followed and pharmacological and pharmacokinetic SAR of a series of inhaled A(2A) agonists described. A sevenfold improvement in potency and 150-fold reduction in side-effect liability over the lead compound CGS-21680, were obtained.
Assuntos
Agonistas do Receptor A2 de Adenosina , Adenosina/análogos & derivados , Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica/tratamento farmacológico , Adenosina/farmacocinética , Adenosina/farmacologia , Administração por Inalação , Administração Oral , Aminas/farmacocinética , Aminas/farmacologia , Animais , Cobaias , Humanos , Pulmão/metabolismo , Fenetilaminas/farmacocinética , Fenetilaminas/farmacologia , Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis of a range of fluorinated heterocycles is described via a Lewis acid-mediated Prins-type cyclisation.