RESUMO
We recently described a novel series of aminopyridopyrazinones as PDE5 inhibitors. Efforts toward optimization of this series culminated in the identification of 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one, which possessed an excellent potency and selectivity profile and demonstrated robust in vivo blood pressure lowering in a spontaneously hypertensive rat (SHR) model. Furthermore, this compound is brain penetrant and will be a useful agent for evaluating the therapeutic potential of central inhibition of PDE5. This compound has recently entered clinical trials.
Assuntos
Encéfalo/metabolismo , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Pirazinas/farmacocinética , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Ratos Sprague-DawleyRESUMO
We describe efforts to improve the pharmacokinetic profile of the aminopyridopyrazinone class of PDE5 inhibitors. These efforts led to the discovery of 3-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one, a potent and selective inhibitor of PDE5 with an excellent PK profile.
Assuntos
Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/química , Pirazinas/química , Piridinas/química , Animais , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/antagonistas & inibidores , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/metabolismo , Cães , Descoberta de Drogas , Humanos , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Isoformas de Proteínas/antagonistas & inibidores , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Efforts to improve the potency and physical properties of the aminopyridiopyrazinone class of PDE5 inhibitors through modification of the core ring system are described. Five new ring systems are evaluated and features that impart improved potency and improved solubility are delineated.
