RESUMO
Gene profile analysis of ILT3-Fc-induced Ts revealed a significant upregulation of Zink finger proteins, most of which act as transcriptional repressors. Included among these repressors is BCL6, which was shown to play a critical role in the differentiation of ILT3-Fc-induced T suppressor (Ts) cells. Genes implicated in cell cycle progression were downregulated. Genes encoding numerous inflammatory cytokines and chemokines were also downregulated. In contrast, antiapoptotic genes, as well as members of the WNT and transforming growth factor-ß pathways, were upregulated. This study elucidates certain important aspects of Ts differentiation and function.
Assuntos
Linfócitos T CD8-Positivos/metabolismo , Perfilação da Expressão Gênica , Receptores de Superfície Celular/metabolismo , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Proteínas Reguladoras de Apoptose/genética , Proteínas Reguladoras de Apoptose/metabolismo , Linfócitos T CD8-Positivos/imunologia , Diferenciação Celular/genética , Células Cultivadas , Citocinas/genética , Citocinas/metabolismo , Regulação para Baixo/genética , Expressão Gênica/imunologia , Regulação da Expressão Gênica/imunologia , Genes cdc , Rejeição de Enxerto/tratamento farmacológico , Rejeição de Enxerto/prevenção & controle , Humanos , Ativação Linfocitária/genética , Ativação Linfocitária/imunologia , Glicoproteínas de Membrana , Análise de Sequência com Séries de Oligonucleotídeos , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Receptores de Superfície Celular/genética , Receptores de Superfície Celular/imunologia , Receptores de Superfície Celular/isolamento & purificação , Receptores de Superfície Celular/uso terapêutico , Receptores Imunológicos , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/imunologia , Proteínas Recombinantes/isolamento & purificação , Proteínas Recombinantes/uso terapêutico , Proteínas Repressoras/genética , Proteínas Repressoras/metabolismo , Transdução de Sinais/genética , Fatores Supressores Imunológicos/metabolismo , Fator de Crescimento Transformador beta/genética , Fator de Crescimento Transformador beta/metabolismo , Regulação para Cima/genéticaRESUMO
Ig-like transcript 3 (ILT3) is an inhibitory receptor expressed by tolerogenic dendritic cells. When human CD8(+) T cells are allostimulated in the presence of recombinant ILT3-Fc protein, they differentiate into antigenic specific T suppressor (Ts) cells that inhibit CD4 and CD8 T cell effector function both in vitro and in vivo. ILT3-Fc-induced CD8(+) Ts cells express high amounts of BCL6 that are crucial to their function. Knockdown of BCL6 from unprimed human T cells prevents their differentiation into Ts cells, whereas ex vivo overexpression of BCL6 converts CD8(+) T cells into Ts cells. NOD/SCID mice transplanted with human pancreatic islets and humanized by injection of human PBMCs tolerate the graft and develop BCL6(high) CD8(+) Ts cells when treated with ILT3-Fc before or after the onset of rejection. This indicates that ILT3-Fc acts through BCL6 and is a potent immunosuppressive agent for reversing the onset of allo- or possibly autoimmune attacks against pancreatic islets.