TRPM7 mediates kidney injury, endothelial hyperpermeability and mortality during endotoxemia.

Sepsis is the main cause of mortality in patients admitted to intensive care units. During sepsis, endothelial permeability is severely augmented, contributing to renal dysfunction and patient mortality. Ca2+ influx and the subsequent increase in intracellular [Ca2+]i in endothelial cells (ECs) are key steps in the establishment of endothelial hyperpermeability. Transient receptor potential melastatin 7 (TRPM7) ion channels are permeable to Ca2+ and are expressed in a broad range of cell types and tissues, including ECs and kidneys. However, the role of TRPM7 on endothelial hyperpermeability during sepsis has remained elusive. Therefore, we investigated the participation of TRPM7 in renal vascular hyperpermeability, renal dysfunction, and enhanced mortality induced by endotoxemia. Our results showed that endotoxin increases endothelial hyperpermeability and Ca2+ overload through the TLR4/NOX-2/ROS/NF-κB pathway. Moreover, endotoxin exposure was shown to downregulate the expression of VE-cadherin, compromising monolayer integrity and enhancing vascular hyperpermeability. Notably, endotoxin-induced endothelial hyperpermeability was substantially inhibited by pharmacological inhibition and specific suppression of TRPM7 expression. The endotoxin was shown to upregulate the expression of TRPM7 via the TLR4/NOX-2/ROS/NF-κB pathway and induce a TRPM7-dependent EC Ca2+ overload. Remarkably, in vivo experiments performed in endotoxemic animals showed that pharmacological inhibition and specific suppression of TRPM7 expression inhibits renal vascular hyperpermeability, prevents kidney dysfunction, and improves survival in endotoxemic animals. Therefore, our results showed that TRPM7 mediates endotoxemia-induced endothelial hyperpermeability, renal dysfunction, and enhanced mortality, revealing a novel molecular target for treating renal vascular hyperpermeability and kidney dysfunction during endotoxemia, sepsis, and other inflammatory diseases.

Endotoxemia-induced endothelial fibrosis inhibition improves hypotension, tachycardia, multiple organ dysfunction syndrome, cytokine response, oxidative stress, and survival.

Sepsis syndrome is the leading cause of mortality in critically ill patients admitted to intensive care. However, current therapies for sepsis treatment are unsatisfactory, and the mortality rate is still high. The main pathological characteristics observed during sepsis syndrome and endotoxemia include hypotension, tachycardia, multiple organ dysfunction syndrome (MODS), tissue damage, and cytokine and oxidative bursts. These conditions severely decrease the survival rates of endotoxemic patients. As a consequence of endotoxemia, large amounts of endotoxin circulate in the bloodstream throughout the vascular system and interact directly with endothelial cells that cover the inner wall of blood vessels. Endothelial cells exposed to lipopolysaccharides exhibit conversion to activated fibroblasts. By means of endotoxin-induced endothelial fibrosis, endothelial cells downregulate the expression of endothelial proteins and express fibrotic and ECM markers throughout endothelial protein expression reprogramming. Although endotoxin-induced endothelial fibrosis should, in theory, be detrimental to endothelial vascular function, the role of endothelial fibrosis in sepsis syndrome or endotoxemia is not known. Therefore, we employed a rat model to investigate whether the inhibition of endotoxin-induced endothelial fibrosis protects against endotoxemia and whether this inhibition increases survival. Our results show that the inhibition of endotoxin-induced endothelial fibrosis reduced both hypotension and tachycardia. Endotoxemia-induced MODS was also decreased when endothelial fibrosis was inhibited; treated rats showed normal kidney and liver function, inhibition of muscle mass wasting and normal glycemia. Liver and kidney histology was preserved, and organ fibrosis and fibrotic protein expression were reduced. Furthermore, pro-inflammatory cytokine secretion and NOX-2-mediated oxidative stress bursts were decreased when endothelial fibrosis was inhibited. Remarkably, the risk of death associated with sepsis syndrome at early and late time points was decreased when endotoxemia-induced endothelial fibrosis was inhibited, and a significant increase in survival was observed. These results reveal a potential novel treatment strategy to protect against sepsis syndrome and endotoxemia.

Endothelial fibrosis induced by suppressed STAT3 expression mediated by signaling involving the TGF-ß1/ALK5/Smad pathway.

During systemic inflammatory pathologies, mediators of inflammation circulate in the bloodstream and interact with endothelial cells (ECs), resulting in endothelial dysfunction that maintains and enhances the pathological condition. Inflammatory mediators change the protein expression profile of ECs, which become activated fibroblasts via endothelial-to-mesenchymal transition. This process is characterized by downregulated endothelial proteins and strongly upregulated fibrotic-specific genes and extracellular matrix-forming proteins. The main inductor of endothelial fibrosis is transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1), which acts through the TGF-ß1/activin receptor-like kinase 5 (ALK5)/Smads intracellular signaling pathway. The signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is also involved in fibrosis in several tissues (e.g. heart and vascular system), where STAT3 signaling decreases TGF-ß1-induced responses by directly interacting with Smad proteins, suggesting that decreased STAT3 could induce TGF-ß1-mediated fibrosis. However, it is unknown if suppressed STAT3 expression induces EC fibrosis through a mechanism involving the TGF-ß signaling pathway. The present study evaluated the fibrotic actions of STAT3 suppression in ECs and investigated TGF-ß1/ALK5/Smad4 signaling pathway participation. Suppressed STAT3 expression stimulated fibrotic conversion in ECs, as mediated by protein expression reprograming that decreased endothelial marker expression and increased fibrotic and extracellular matrix protein levels. The potential mechanism underlying these changes was dependent on TGF-ß1 secretion, the ALK5 activation pathway, and Smad4 translocation into the nucleus. We conclude that suppressed STAT3 expression converts ECs into activated fibroblasts via TGF-ß1/ALK5/Smad4 signaling pathway involvement.

Hemopatías malignas: análisis de la relación entre su tratamiento y desarrollo de neoplasias consideradas como secundarias / Malignant hemppathies. Analysis of the realationship between their treatment and the development of neoplasms of secondary nature

El desarrollo de neoplasias secundarias (NS) como complicación tardía en el tratamiento de las hemopatías malignas (HM) es un hecho de observación clínica cada vez más frecuente. En el presente estudio se informa la experiencia clínica en 17 casos documentados de HM y NS de 1967 a 1985. Hasta donde conocemos, éste es el primer informe de esta situación clínica en México. La mayoría de las HM estaban en estadios clínicos avanzados al ser diagnósticadas. El intervalo de aparición entre HM y NS varió de 0 a 180 meses. El estadio clínico de las HM al diagnosticar la NS fue de remisión completa en 12 casos (70.5 por ciento), y parcial en el resto. Se dividieron las NS en: neoplasias de tejidos hematopoyéticos (NTH) seis casos=35.3 por ciento y tumores sólidos (TS) 11 casos=64.7 por ciento. Todas las NTH fueron síndromes mieloproliferativos agudos y el dato clínico más común de presentación fue un síndrome anémico inexplicable. Todos los TS se desarrollaron en tejidos con alto índice de duplicación de DNA: piel, estómago, cervix, vejiga y próstata. Se encontró historia de quimioterapia y radioterapia en 12 pacientes (70.58 por ciento). La duración de la quimioterapia recibida varió de 0 a 60 meses (X=29,.2). Se identificaron factores de riesgo posibles en ocho casos (47 por ciento): historia familiar de carcinoma, pobre respuesta al tratamiento de las HM y factores de riesgo propios de las NS desarrolladas

Anormalidades hematológicas en el lupus eritematoso generalizado / Hematologic abnormalities in systemic lupus erythematosus

El lupus eritematoso generalizado (LEG) es un padecimiento que frecuentemente cursa con anormalidades hematológicas. De 46 pacientes con LEG activo atendidos por el Servicio de Reumatología, el 74% cursó con anemia, que fue hemolítica en el 13% del grupo total. La leucopenia con linfopenia menor de 1500/ul se observó en la mitad de los casos. En el 30% existió trombocitopenia que curso con púrpura en el 43%. En un paciente se identificó un anticoagulante circulante. De 24 enfermos con púrpura trombocitopénica inmune (PTI) secundaria a LEG (88% mujeres), en el 60% de ellos la PTI precedió al diagnóstico de LEG por períodos que oscilaron entre 1 y 20 meses. Las manifestaciones clínicas del LEG fueron: artritis (96%), cutáneas (50%), vasculitis (30%), siendo poco frecuente la presencia de úlceras en mucosas, serositis, fiebre y afeccion visceral. Los anticuerpos antinucleares fueron positivos en el 83% con patrón homogéno en la mitad de los casos. Las células L.E. fueron positivas en el 25% y el VDRL en el 50%. No se registraron descensos anormales de las fracciones 3 y 4 del complemento. La investigación de anticuerpos plaquetarios fue positiva en todos los casos y en trs enfermos la PTI se asoció con anemia hemolítica Coombs positivo. Todos los pacientes respondieron a la terapia esteroidea y la remisión completa se obtuvo en el 72%. En 14 enfermos con enmia hemolítica autoinmune (AHA) secundaria a LEG, la enfermedad hemolítica precedió al LEG en el 57% de los casos. Las manifestaciones clínicas que sugirieron el diagnóstico de LEG fueron: fiebre, serosis y vasculitis en el 75%. La artritis y las manifestaciones cutáneas se encontraron en el 30%. Los anticuerpos antinucleares fueron positivos en el 75%, las células LE en el 36% y el VDRL en el 50%. En los dos tercios de los pacientes existió hiperglobulenemia y el 21% cursó con hipocomplementemia. El Coombs directo fue positivo en todos los enfermos siendo el anticuerpo una IgG con especificidad para el Rh en el 66% de los casos. La enfermedad hemolítica fue controlada con corticoesteroides, obteniendo remisión completa en el 64% de los enfermos

Utilidad de las dosis bajas de una globulina anti-timocito preparada en México en el tratamiento de la anemia aplástica grave / Usefulness of low doses of antithymocyte globulin prepared in México in the treatment of severe aplastic anemia

Se trataram 20 pacientes con anemia aplastica grave (AAG) con dosis bajas (1 a 5 mg/Kg/dia) de una globulina anti-timocito (GAT) de alta potencia, preparada en los Laboratórios Clínicos de Puebla, México, cuya potencia es por lo menos 10 vezes mayor que la de GAT de fuentes comerciales. Los pacietnes recibieron la Gat durante 10 días, cada tercer día (5 dosis en total) a razón de 1 mg/Kg/día (cuatro tratamientos), 2 mg/Kg/día (ocho tratamientos). Cuatro pacientes recibieron dos cursos consecutivos de tratamiento con diferentes dosis de GAT. Se encontro una respuesta de mejora hematológica en el 42% de los tratamientos (incrementos en reticulocitos, granulocitos o plaquetas); un paciente tuvo una remisión parcial, con incremento en los parametros hematologicos y desaparición de los requerimientos transfusionales. La supervivencia a 200 días de todo el grupo de pacientes fue de 63%. Se concluye que la GAT preparada de manera doméstica en México es útil en el tratamiento de algunos pacientes con AAG, empleando dosis más bajas que las que se han recomendado con anterioridad

Linfoma primario de la medula ósea / Primary lymphoma of the bone marrow

El diagnóstico primario del linfoma de la médula ósea, se basa en el hallazgo de infiltración linfóide, sin cuadro leucémico y ausencia de infiltración extramedular. En la presente revisión se analizan 11 pacientes que llenaron los requisitos anteriores y en los que no se ha demostrado la existencia de otro padecimiento capaz de inducir la infiltración linfoide. La edad de los enfermos osciló entre 19 y 81 años (promedio 51) y 6 de ellos fueron mujeres. Las manifestaciones clínicas fueron: anemia en los 11 enfermos, que fue grave en 7 de ellos. En 6 pacientes existió trombocitopenia inferior a 100,000 y en 6 se vio leucopenia. En 1 caso fiebre inexplicable. El estudio de la médula ósea hecha mediante aspiración o biopsia, mostró hipoplasia variable del tejido eritroide, de los megacariocitos y granulocitos con infiltración linfoide en una proporción que varió entre 35 y 90%. Con patrón de distribución focal en 7 casos y difuso en los 4 restantes. En 10 enfermos se apreciaron linfocitos pequeños, bien diferenciados y sólo un paciente tenía células linfoide inmaduras, cuyo marcador de membrana fue de tipo B, en tanto que otros 3 de los 4 estudiados fueron de la variedad T. A lo largo de la evolución clínica, 3 enfermos han mostrado evidencia de diseminación. En 2 de estos, apareció adenopatía que fue periférica en una y retroperitoneal en otro. El 3er. paciente falleció por hipovolencia secundaria a ruptura de embarazo tubario, y mostró en el estudio necrópsico infiltración linfomatosa en ganglios preaórticos y en el bazo. En los 8 pacientes restantes no se ha tenido evidencia clínica radiológica o gamagráfica de diseminación a lo largo de más de 12 meses de observación. Todos los enfermos han respondido a tratamiento quimioterápico y han desaparecido sus anormalidades hematológicas. En el artículo se revisan algunas series de pacientes con linfoma primario de la médula ósea, publicados en la literatura médica y se señalan sus características clínicas y hematológicas

Anemia aplástica y leucemia aguda: presentación de tres casos / Acute leukemia following anemia

Se describen las características clínicas de tres pacientes mujeres con anemia aplástica, que terminaron en leucemia aguda mieloblástica a los 32, 108 y 174 meses después del diagnóstico inicial. El tratamiento de la anemia aplástica fue a base de andrógenos orales durante 20 meses en forma contínua y después en forma intermitente. Dos de las pacientes permanecieron sin tratamiento por más de 7 años. Una paciente respondió al tratamiento antileucémico combinado y tuvo supervivencia de 30 meses. Los hallazgos y su relación con lo descrito en la literatura médica son discutidos