RESUMO
Design and synthesis of pyrazolodihydropyrimidines as KV1.5 blockers led to the discovery of 7d as a potent and selective antagonist. This compound showed atrial selective prolongation of effective refractory period in rabbits and was selected for clinical development.
Assuntos
Amidas/síntese química , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Pirrolidinas/química , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Animais , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Coelhos , RatosRESUMO
Dihydropyrazolopyrimidines with a C6 heterocycle substituent were found to have high potency for block of K(V)1.5. Investigation of the substitution in the benzimidazole ring and the substituent in the 5-position of the dihydropyrazolopyrimidine ring produced 31a with an IC50 for K(V)1.5 block of 0.030muM without significant block of other cardiac ion channels. This compound also showed good bioavailability in rats and robust pharmacodynamic effects in a rabbit model.
Assuntos
Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Fibrilação Atrial/tratamento farmacológico , Linhagem Celular , Humanos , Canal de Potássio Kv1.5/metabolismo , Camundongos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacocinética , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacocinética , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacocinética , Coelhos , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of dihydropyrazolopyrimidine inhibitors of K(V)1.5 (I(Kur)) have been identified. The synthesis, structure-activity relationships and selectivity against several other ion channels are described.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Fibrilação Atrial/metabolismo , Linhagem Celular , Desenho de Fármacos , Humanos , Íons/química , Camundongos , Modelos Químicos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The design and synthesis of a series of highly functionalized pyrano-[2,3b]-pyridines is described. These compounds were assayed for their ability to block the I(Kur) channel encoded by the gene hKV1.5 in patch-clamped L-929 cells. Six of the compounds in this series showed sub-micromolar activity, the most potent being 4-(4-ethyl-benzenesulfonylamino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3b]-pyridine-6-carboxylic acid ethyl-phenyl-amide with an IC(50) of 378 nM.
Assuntos
Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Piranos/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Camundongos , Estrutura Molecular , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Piridinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
K(V)1.5 blockers have the potential to be atrium-selective agents for treatment of atrial fibrillation. The benzopyrans provide a template for the synthesis of potent and selective K(V)1.5 blockers.
Assuntos
Fibrilação Atrial/tratamento farmacológico , Função Atrial/efeitos dos fármacos , Benzopiranos/farmacologia , Canal de Potássio Kv1.5/efeitos dos fármacos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Sulfonamidas/farmacologia , Função Atrial/fisiologia , Benzopiranos/química , Canal de Potássio Kv1.5/metabolismo , Modelos Químicos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Sulfonamidas/químicaRESUMO
Class III anti-arrhythmic drugs (e.g., dofetilide) prolong cardiac action potential duration (APD) by blocking the fast component of the delayed rectifier potassium current (I(Kr)). The block of I(Kr) can result in life threatening ventricular arrhythmias (i.e., torsades de pointes). Unlike I(Kr), the role of the slow component of the delayed rectifier potassium current (I(Ks)) becomes significant only at faster heart rate. Therefore selective blockers of I(Ks) could prolong APD with a reduced propensity to cause pro-arrhythmic side effects. This report describes structure-activity relationships (SARs) of a series of I(Ks) inhibitors derived from 6-alkoxytetralones with good in vitro activity (IC(50) > or =30 nM) and up to 40-fold I(Ks)/I(Kr) selectivity.
