RESUMO
A series of 2'-fluorinated C-nucleosides were prepared and tested for anti-HCV activity. Among them, the triphosphate of 2'-fluoro-2'-C-methyl adenosine C-nucleoside (15) was a potent and selective inhibitor of the NS5B polymerase and maintained activity against the S282T resistance mutant. A number of phosphoramidate prodrugs were then prepared and evaluated leading to the identification of the 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid isopropyl ester variant (53) with favorable pharmacokinetic properties including efficient liver delivery in animals.
Assuntos
Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Nucleosídeos/química , Nucleosídeos/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Amidas/química , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Animais , Antivirais/farmacocinética , Células CACO-2 , Linhagem Celular , Cricetinae , Descoberta de Drogas , Farmacorresistência Viral , Halogenação , Hepacivirus/genética , Hepacivirus/fisiologia , Hepatite C/tratamento farmacológico , Humanos , Metilação , Simulação de Acoplamento Molecular , Nucleosídeos/farmacocinética , Ácidos Fosfóricos/química , Ácidos Fosfóricos/farmacocinética , Ácidos Fosfóricos/farmacologia , Mutação Puntual , Pró-Fármacos/química , Pró-Fármacos/farmacocinética , Pró-Fármacos/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacosRESUMO
[reaction: see text] The total synthesis of caerulomycin C is described. Key steps in this synthesis utilize 1,2-, 1,3-, and 1,4-halogen dance reactions for the functionalization of the pyridine ring.
